Datasets:

carlfeynman

/

Bharat_NanoSciFact_hi

like 0

2061878

लंबे गैर-कोडिंग आरएनए एनईएटी1 (न्यूक्लियर पैरास्पेकल असेंबली ट्रांसक्रिप्ट 1) की असामान्य अति-प्रकटीकरण विभिन्न प्रकार के ठोस ट्यूमर में प्रलेखित किया गया है, जैसे फेफड़े का कैंसर, ओसोफेजल कैंसर, कोलोरेक्टल कैंसर और हेपेटोसेल्युलर कार्सिनोमा, जिसमें इसके उच्च स्तर खराब पूर्वानुमान के साथ जुड़े होते हैं। इसके विपरीत, तीव्र प्रोमेयोसाइटिक ल्यूकेमिया में NEAT1 को डाउनरेगुलेट किया जाता है जहां यह ल्यूकोसाइट विभेदन को बढ़ावा देता है। इस समीक्षा में, हम एनईएटी1 की ऑन्कोजेनिक भूमिका और संभावित नैदानिक उपयोगिताओं के बारे में वर्तमान साक्ष्य का अवलोकन प्रदान करते हैं। NEAT1 अतिप्रदर्शन के उप-प्रवाह और उप-प्रवाह तंत्र को स्पष्ट करने के लिए आगे की जांच की आवश्यकता है।

2078658

Oct4 एक प्रसिद्ध प्रतिलेखन कारक है जो स्टेम सेल आत्म-नवीकरण, प्लुरिपोटेंसी और सोमैटिक सेल रीप्रोग्रामिंग में मौलिक भूमिका निभाता है। हालांकि, Oct4-संबद्ध प्रोटीन परिसरों और उनके आंतरिक प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन पर सीमित जानकारी उपलब्ध है जो Oct4 की महत्वपूर्ण नियामक गतिविधियों को निर्धारित करते हैं। यहाँ हमने माउस भ्रूण स्टेम सेल (एमईएससी) में ओक्ट4 प्रोटीन कॉम्प्लेक्स को शुद्ध करने के लिए मास स्पेक्ट्रोमेट्री के साथ संयुक्त एक बेहतर आत्मीयता शुद्धिकरण दृष्टिकोण का उपयोग किया और एमईएससी के आत्म-नवीनीकरण और बहुसंयोजकता के लिए महत्वपूर्ण कई उपन्यास ओक्ट4 भागीदारों की खोज की। विशेष रूप से, हमने पाया कि Oct4 कई क्रोमेटिन-संशोधित परिसरों के साथ जुड़े हुए हैं, जिसमें स्टेम सेल रखरखाव और सोमैटिक सेल रीप्रोग्रामिंग में प्रलेखित और साथ ही नए सिद्ध कार्यात्मक महत्व हैं। हमारा अध्ययन स्टेम सेल प्लुरिपोटेंसी के आनुवंशिक और एपिजेनेटिक विनियमन के लिए एक ठोस जैव रासायनिक आधार स्थापित करता है और वैकल्पिक कारक-आधारित रीप्रोग्रामिंग रणनीतियों की खोज के लिए एक ढांचा प्रदान करता है।

2086909

एंजाइमों का टेट परिवार (टेट1/2/3) 5-मेथिल साइटोसिन (5mC) को 5-हाइड्रॉक्सीमेथिल साइटोसिन (5hmC) में परिवर्तित करता है। चूहे के भ्रूण स्टेम सेल (एमईएससी) अत्यधिक टीईटी1 व्यक्त करते हैं और उनमें 5एमएमसी का स्तर अधिक होता है। Tet1 को ईएससी रखरखाव और वंश विनिर्देश में इन विट्रो में शामिल किया गया है लेकिन विकास में इसका सटीक कार्य अच्छी तरह से परिभाषित नहीं है। बहुशक्ति और विकास में Tet1 की भूमिका स्थापित करने के लिए, हमने Tet1 उत्परिवर्ती mESC और चूहों का उत्पादन किया है। Tet1(-/-) ESCs में 5hmC का स्तर कम हो गया है और वैश्विक जीन अभिव्यक्ति में सूक्ष्म परिवर्तन हुए हैं, और वे प्लुरिपोटेंट हैं और टेट्राप्लोइड पूरकता परीक्षण में जीवित-जन्म चूहे के विकास का समर्थन करते हैं, लेकिन वे विट्रो में ट्रॉफेक्टोडर्म की ओर तिरछा विभेदन प्रदर्शित करते हैं। टेट1 उत्परिवर्ती चूहों जीवंत, प्रजनन योग्य और सामान्य होते हैं, हालांकि कुछ उत्परिवर्ती चूहों का जन्म के समय शरीर का आकार थोड़ा छोटा होता है। हमारे आंकड़ों से पता चलता है कि 5hmC के स्तर में आंशिक कमी के कारण होने वाला Tet1 का नुकसान ESC में प्लुरिपोटेंसी को प्रभावित नहीं करता है और भ्रूण और जन्म के बाद के विकास के साथ संगत है।

2097256

पृष्ठभूमि डेंगू वायरस का प्रमुख वाहक एडीज एजिप्टी अक्सर नल के पानी की आपूर्ति के बिना घरों द्वारा उपयोग किए जाने वाले जल भंडारण कंटेनरों में प्रजनन करता है, और घने शहरी क्षेत्रों में भी बड़ी संख्या में होता है। हमने डेंगू के प्रकोप के कारण मानव जनसंख्या घनत्व और नल के पानी की कमी के बीच बातचीत का विश्लेषण किया ताकि उच्चतम जोखिम वाले भौगोलिक क्षेत्रों की पहचान की जा सके। हमने डेंगू के अस्पताल में भर्ती होने के आधार पर दो महामारी के दौरान वियतनाम में 75,000 भू-संदर्भित परिवारों की आबादी में एक व्यक्तिगत स्तर का कोहोर्ट अध्ययन किया (n = 3,013). हमने निष्कर्षों की पुष्टि करने के लिए अंतरिक्ष-समय स्कैन आंकड़े और गणितीय मॉडल लागू किए। हमने लगभग 3,000 से 7,000 लोगों/किमी2 के बीच महत्वपूर्ण मानव जनसंख्या घनत्व की एक आश्चर्यजनक रूप से संकीर्ण सीमा की पहचान की जो डेंगू के प्रकोप के लिए प्रवण है। अध्ययन क्षेत्र में, यह जनसंख्या घनत्व गांवों और कुछ उपनगरीय क्षेत्रों के लिए विशिष्ट था। स्कैन के आंकड़ों से पता चला कि उच्च जनसंख्या घनत्व या पर्याप्त जल आपूर्ति वाले क्षेत्रों में गंभीर प्रकोप नहीं हुए। ग्रामीण क्षेत्रों में शहरी क्षेत्रों की तुलना में डेंगू का खतरा अधिक था, जो मुख्य रूप से पाइप से पानी की आपूर्ति की कमी के कारण समझाया गया है, और मानव जनसंख्या घनत्व में अधिक बार महत्वपूर्ण सीमा के भीतर गिरता है। गणितीय मॉडलिंग से पता चलता है कि क्षेत्र-स्तर के वेक्टर/होस्ट अनुपात के बारे में सरल धारणाएं प्रकोप की घटना की व्याख्या कर सकती हैं। निष्कर्ष ग्रामीण क्षेत्र कम से कम शहरों के रूप में डेंगू बुखार के प्रसार में योगदान कर सकते हैं। डेंगू संचरण के लिए महत्वपूर्ण मानव जनसंख्या घनत्व वाले क्षेत्रों में जल आपूर्ति और वेक्टर नियंत्रण में सुधार से नियंत्रण प्रयासों की दक्षता बढ़ सकती है। कृपया संपादकीय सारांश के लिए लेख में बाद में देखें।

2099400

हेलिकोबैक्टर पाइलोरी पेट के उपकला कोशिकाओं में मोटोजेनिक और साइटोस्केलेटल प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करता है। हम यह प्रदर्शित करते हैं कि इन प्रतिक्रियाओं को स्वतंत्र सिग्नलिंग मार्गों के माध्यम से प्रेरित किया जा सकता है जो अक्सर समानांतर में होते हैं। कैग रोगजनकता द्वीप गतिशीलता की प्रेरणा के लिए गैर-आवश्यक प्रतीत होता है, जबकि लम्बाई फेनोटाइप CagA के स्थानान्तरण और फास्फोरिलाइजेशन पर निर्भर करता है।

2119889

एक्टिन-संबंधित प्रोटीन (एआरपी) 2/3 कॉम्प्लेक्स द्वारा निर्देशित एक्टिन फिलामेंट्स का बहुलकरण कई प्रकार के सेलुलर आंदोलनों का समर्थन करता है। हालांकि, न्यूरोनल ग्रोथ कोनों द्वारा पथ खोज जैसी प्रक्रियाओं के लिए एक्टिन फिलामेंट न्यूक्लेशन के अन्य तंत्रों के मुकाबले Arp2/3 कॉम्प्लेक्स के सापेक्ष योगदान के बारे में प्रश्न बने हुए हैं; यह जीवित कोशिकाओं में रिवर्सिबल Arp2/3 कॉम्प्लेक्स को बाधित करने के लिए सरल तरीकों की कमी के कारण है। यहाँ हम छोटे अणुओं के दो वर्गों का वर्णन करते हैं जो Arp2/3 परिसर पर विभिन्न स्थानों से बंधते हैं और एक्टिन फिलामेंट्स को न्यूक्लियेट करने की क्षमता को रोकते हैं। CK-0944636 Arp2 और Arp3 के बीच बांधता है, जहां यह Arp2 और Arp3 के आंदोलन को उनके सक्रिय संरचना में अवरुद्ध करने के लिए प्रतीत होता है। CK-0993548 Arp3 के हाइड्रोफोबिक कोर में प्रवेश करता है और इसकी संरचना को बदल देता है। दोनों वर्ग के यौगिकों ने लिस्टेरिया द्वारा एक्टिन फिलामेंट कॉमेट टेल और मोनोसाइट्स द्वारा पोडोसोम के गठन को रोक दिया। क्रिया के विभिन्न तंत्रों वाले दो अवरोधक जीवित कोशिकाओं में Arp2/3 परिसर का अध्ययन करने के लिए एक शक्तिशाली दृष्टिकोण प्रदान करते हैं।

2130391

स्तन कैंसर में प्रारंभिक स्थानीय ट्यूमर आक्रमण के परिणामस्वरूप कैंसर कोशिकाओं और परिपक्व एडिपोसाइट्स के बीच एक संभावित मुठभेड़ होती है, लेकिन ट्यूमर प्रगति में इन वसा कोशिकाओं की भूमिका स्पष्ट नहीं है। हम दिखाते हैं कि मुरिन और मानव ट्यूमर कोशिकाओं को परिपक्व एडिपोसाइट्स के साथ विकसित किया गया है जो एक मूल द्वि-आयामी कोकल्चर प्रणाली का उपयोग करके इन विट्रो और इन विवो में बढ़ी हुई आक्रामक क्षमताओं को प्रदर्शित करते हैं। इसी प्रकार, कैंसर कोशिकाओं के साथ विकसित एडिपोसाइट्स भी एक परिवर्तित फेनोटाइप को प्रदर्शित करते हैं, जिसमें डीलिपिडेशन और एडिपोसाइट मार्करों में कमी होती है, जो एक सक्रिय अवस्था की घटना से जुड़ी होती है, जिसमें मैट्रिक्स मेटलप्रोटीनैस- 11 और प्रोइंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स [इंटरल्यूकिन (आईएल) -6, आईएल- 1β] की अति-प्रदर्शन की विशेषता होती है। IL-6 के मामले में, हम दिखाते हैं कि यह ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा अधिग्रहित प्रो-आक्रामक प्रभाव में एक प्रमुख भूमिका निभाता है। समान रूप से महत्वपूर्ण, हम इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री और मात्रात्मक पीसीआर द्वारा मानव स्तन ट्यूमर में इन संशोधित एडिपोसाइट्स की उपस्थिति की पुष्टि करते हैं। दिलचस्प बात यह है कि बड़े आकार के ट्यूमर और/या लिम्फ नोड्स के साथ ट्यूमर के आसपास के एडिपोसाइट्स में आईएल-6 के उच्च स्तर का प्रदर्शन करते हैं। सामूहिक रूप से, हमारे सभी डेटा इन विट्रो और इन विवो सबूत प्रदान करते हैं कि (i) आक्रामक कैंसर कोशिकाएं आस-पास के एडिपोसाइट्स को नाटकीय रूप से प्रभावित करती हैं; (ii) पेरिट्यूमोरल एडिपोसाइट्स एक संशोधित फेनोटाइप और विशिष्ट जैविक विशेषताओं को प्रदर्शित करते हैं जो कैंसर-संबंधित एडिपोसाइट्स (सीएए) नामित करने के लिए पर्याप्त हैं; और (iii) सीएए कैंसर कोशिका विशेषताओं / फेनोटाइप को संशोधित करते हैं जो अधिक आक्रामक व्यवहार की ओर जाता है। हमारे परिणाम इस अभिनव अवधारणा का दृढ़ता से समर्थन करते हैं कि एडिपोसाइट्स एक अत्यधिक जटिल दुष्चक्र में भाग लेते हैं जो कैंसर कोशिकाओं द्वारा ट्यूमर प्रगति को बढ़ावा देने के लिए ऑर्केस्ट्रेट किया जाता है जो मोटे रोगियों में बढ़ाया जा सकता है।

2138843

मधुमेह पुरानी बीमारियों का एक समूह है जो हाइपरग्लाइसीमिया की विशेषता है। आधुनिक चिकित्सा देखभाल हाइपरग्लाइसीमिया को रोकने और नियंत्रित करने के उद्देश्य से जीवनशैली और फार्मास्युटिकल हस्तक्षेपों की एक विस्तृत श्रृंखला का उपयोग करती है। शरीर के ऊतकों में ग्लूकोज की पर्याप्त आपूर्ति सुनिश्चित करने के अलावा, मधुमेह के उपचार में शरीर के ऊतकों को हाइपरग्लाइसेमिया से नुकसान पहुंचाने की संभावना को कम करने का प्रयास किया जाता है। शरीर को हाइपरग्लाइसेमिया से बचाने के महत्व को कम करके नहीं आंका जा सकता है; मानव संवहनी वृक्ष पर प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष प्रभाव टाइप 1 और टाइप 2 मधुमेह दोनों में रोगजनकता और मृत्यु दर का प्रमुख स्रोत है। आम तौर पर, हाइपरग्लाइसेमिया के हानिकारक प्रभावों को मैक्रोवास्कुलर जटिलताओं (कोरोनरी धमनी रोग, परिधीय धमनी रोग, और स्ट्रोक) और माइक्रोवास्कुलर जटिलताओं (मधुमेह के गुर्दे की हानि, तंत्रिका हानि, और रेटिनोपैथी) में विभाजित किया जाता है। चिकित्सकों के लिए मधुमेह और संवहनी रोग के बीच संबंध को समझना महत्वपूर्ण है क्योंकि संयुक्त राज्य अमेरिका में मधुमेह की व्यापकता बढ़ रही है, और इन जटिलताओं की प्राथमिक और माध्यमिक रोकथाम के लिए नैदानिक शस्त्रागार भी विस्तारित हो रहा है। ### मधुमेह रेटिनोपैथी मधुमेह रेटिनोपैथी मधुमेह की सबसे आम माइक्रोवास्कुलर जटिलता हो सकती है। यह अकेले संयुक्त राज्य अमेरिका में हर साल अंधेपन के लगभग 10,000 नए मामलों के लिए जिम्मेदार है। डायबिटिक रेटिनोपैथी या मधुमेह की अन्य माइक्रोवास्कुलर जटिलताओं के विकास का जोखिम हाइपरग्लाइसीमिया की अवधि और गंभीरता दोनों पर निर्भर करता है। टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में डायबेटिक रेटिनोपैथी के विकास को हाइपरग्लाइसेमिया की गंभीरता और उच्च रक्तचाप की उपस्थिति दोनों से संबंधित पाया गया। संभावित मधुमेह अध्ययन (यूकेपीडीएस), और टाइप 1 मधुमेह वाले अधिकांश रोगियों में निदान के 20 वर्षों के भीतर रेटिनोपैथी के संकेत विकसित होते हैं।2,3 टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में मधुमेह के निदान से पहले 7 साल पहले रेटिनोपैथी विकसित होना शुरू हो सकती है।1 कई प्रस्तावित पैथोलॉजिकल तंत्र हैं जिनके द्वारा मधुमेह हो सकता है ...

2139357

पृष्ठभूमि दर्द संचरण के विनियमन में प्रसारित संदेशवाहक नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) की भूमिका अभी भी एक बहस है, जो कि प्रो-नोसिसेप्टिव और/या एंटी-नोसिसेप्टिव है। S-Nitrosylation, प्रोटीन में चयनात्मक सिस्टीन अवशेषों का प्रतिवर्ती पोस्ट-अनुवादात्मक संशोधन, एक महत्वपूर्ण तंत्र के रूप में उभरा है जिसके द्वारा NO एक सिग्नलिंग अणु के रूप में कार्य करता है। रीढ़ की हड्डी में एस-नाइट्रोसाइलेशन की घटना और इसके लक्ष्य जो दर्द संचरण को संशोधित कर सकते हैं, अभी तक स्पष्ट नहीं हैं। एस-नाइट्रोसिलयुक्त प्रोटीनों की पहचान के लिए "बायोटिन-स्विच" विधि और मैट्रिक्स-सहायता प्राप्त लेजर डिसॉर्प्शन/आयनिकरण समय-उड़ान द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री का उपयोग किया गया। परिणाम यहाँ हम दिखाते हैं कि एक्टिन एक प्रमुख प्रोटीन था जो NO दाता, S-nitroso-N-acetyl-DL-penicillamine (SNAP) द्वारा रीढ़ की हड्डी में S-nitrosylated था। दिलचस्प बात यह है कि एक्टिन एस-नाइट्रोसाइलेटेड था, स्पाइनल होमोजनेट के पी2 अंश की तुलना में एस2 अंश में अधिक था। SNAP के साथ PC12 कोशिकाओं के उपचार से एक्टिन का तेजी से S- नाइट्रोसाइलेशन होता है और कोशिकाओं से डोपामाइन की रिहाई बाधित होती है। साइटोक्लासीन बी की तरह, जो एक्टिन को डिपोलिमर करता है, एसएनएपी ने झिल्ली के ठीक नीचे फिलामेंटस एक्टिन साइटोस्केलेटन की मात्रा कम कर दी। घुलनशील गुयनिल साइक्लास और सीजीएमपी- आश्रित प्रोटीन किनेज के अवरोधकों द्वारा डोपामाइन रिलीज के अवरोध को कम नहीं किया गया था। निष्कर्ष वर्तमान अध्ययन से पता चलता है कि एक्टिन रीढ़ की हड्डी में एक प्रमुख एस-नाइट्रोसाइलेटेड प्रोटीन है और यह सुझाव देता है कि सीजीएमपी-निर्भर प्रोटीन किनेज द्वारा अच्छी तरह से ज्ञात फॉस्फोरिलेशन के अलावा एस-नाइट्रोसाइलेशन द्वारा न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज को सीधे नियंत्रित करता है।

2140497

पृष्ठभूमि लोबुलर इन्वॉल्यूशन, या स्तन लोबुल की आयु से संबंधित एट्रोफी, स्तन कैंसर के जोखिम के साथ विपरीत रूप से जुड़ा हुआ है, और मैमोग्राफिक स्तन घनत्व (एमबीडी) स्तन कैंसर के जोखिम के साथ सकारात्मक रूप से जुड़ा हुआ है। विधि यह पता लगाने के लिए कि क्या लोबुलर इन्वॉल्यूशन और एमबीडी सौम्य स्तन रोग वाली महिलाओं में स्तन कैंसर के जोखिम के साथ स्वतंत्र रूप से जुड़े हैं, हमने 1 जनवरी, 1985 और 31 दिसंबर, 1991 के बीच मेयो क्लिनिक में निदान की गई सौम्य स्तन रोग वाली महिलाओं (एन = 2666) के बीच एक नेस्टेड कोहोर्ट अध्ययन किया और निदान के 6 महीने के भीतर एक मैमोग्राम उपलब्ध कराया। स्तन कैंसर की किसी भी घटना को दस्तावेज करने के लिए महिलाओं का औसतन 13.3 वर्षों तक अनुगमन किया गया। लोबुलर इन्वॉल्यूशन को पूर्ण, आंशिक या पूर्ण के रूप में वर्गीकृत नहीं किया गया था; वॉलफे वर्गीकरण का उपयोग करके पैरेन्काइमल पैटर्न को एन 1 (नॉनडेन्स), पी 1, पी 2 (डक्टल प्रमुखता पर कब्जा करने वाले <25%, या स्तन के >25%, क्रमशः), या डीवाई (अत्यधिक घने) के रूप में वर्गीकृत किया गया था। स्तन कैंसर के जोखिम के साथ लोबुलर इन्वॉल्यूशन और एमबीडी के संबंध का आकलन करने के लिए जोखिम अनुपात (एचआर) और 95% विश्वास अंतराल (सीआई) का अनुमान समायोजित कॉक्स आनुपातिक जोखिम मॉडल का उपयोग करके किया गया था। सांख्यिकीय महत्व के सभी परीक्षण दो-पक्षीय थे। परिणाम एमबीडी के लिए समायोजन के बाद, पूर्ण रूप से उलटने की तुलना में स्तन कैंसर के उच्च जोखिम के साथ कोई या आंशिक लोबुलर उलटने का संबंध नहीं था (कोई नहींः स्तन कैंसर की घटना का आरएच = 2. 62, 95% आईसी = 1. 39 से 4. 94; आंशिकः स्तन कैंसर की घटना का आरएच = 1. 61, 95% आईसी = 1. 03 से 2. 53; पी (प्रवृत्ति) = . 002) । इसी तरह, इन्वोल्यूशन के लिए समायोजन के बाद, घने स्तन होने से स्तन कैंसर के उच्च जोखिम के साथ जुड़ा हुआ था, जो कि गैर-घने स्तन होने के लिए था (डीवाई के लिएः स्तन कैंसर की घटना का एचआर = 1. 67, 95% आईसी = 1. 03 से 2. 73; पी के लिएः स्तन कैंसर की घटना का एचआर = 1. 96, 95% आईसी = 1. 20 से 3. 21; पी के लिएः स्तन कैंसर की घटना का एचआर = 1. 23, 95% आईसी = 0. 67 से 2. 26; पी (प्रवृत्ति) = . 02) । पूर्ण रूप से घुमावदार और घने स्तन होने की तुलना में बिना घुमावदार और घने स्तन के संयोजन के साथ स्तन कैंसर के उच्च जोखिम के साथ जुड़ा हुआ था (स्तन कैंसर की घटना का आरएच = 4. 08, 95% आईसी = 1. 72 से 9. 68; पी = . 006) । निष्कर्ष लोबुलर इन्वॉल्यूशन और एमबीडी स्वतंत्र रूप से स्तन कैंसर की घटना से जुड़े हैं; संयुक्त रूप से, वे स्तन कैंसर के लिए एक और भी अधिक जोखिम से जुड़े हैं।

2158516

यद्यपि दवाओं का उद्देश्य चयनात्मक होना है, कम से कम कुछ कई शारीरिक लक्ष्यों से बंधते हैं, जो साइड इफेक्ट और प्रभावकारिता की व्याख्या करते हैं। चूंकि कई दवा-लक्ष्य संयोजन मौजूद हैं, इसलिए संभावित बातचीत को कम्प्यूटेशनल रूप से तलाशना उपयोगी होगा। यहां हमने सैकड़ों लक्ष्यों के खिलाफ 3,665 अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) द्वारा अनुमोदित और जांच की जाने वाली दवाओं की तुलना की, प्रत्येक लक्ष्य को इसके लिगैंड द्वारा परिभाषित किया। दवाओं और लिगांड सेटों के बीच रासायनिक समानताओं ने हजारों अप्रत्याशित संघों की भविष्यवाणी की। तीस प्रयोगात्मक रूप से परीक्षण किया गया, जिसमें ट्रांसपोर्टर अवरोधक प्रोजाक द्वारा बीटा (१) रिसेप्टर का प्रतिरोध, आयन चैनल दवा वाडिलक्स द्वारा 5- हाइड्रोक्सीट्रिप्टामाइन (5- एचटी) ट्रांसपोर्टर का निषेध, और एंजाइम अवरोधक रिसेप्टर द्वारा हिस्टैमाइन एच (४) रिसेप्टर का प्रतिरोध शामिल है। कुल मिलाकर, 23 नए ड्रग-टारगेट एसोसिएशन की पुष्टि की गई, जिनमें से पांच शक्तिशाली (< 100 एनएम) थे। सेरोटोनर्जिक रिसेप्टर्स पर एक दवा एन,एन-डिमेथिलट्रिप्टामाइन (डीएमटी) की शारीरिक प्रासंगिकता की पुष्टि एक नॉकआउट माउस में की गई थी। रासायनिक समानता दृष्टिकोण व्यवस्थित और व्यापक है, और कई दवाओं के लिए साइड-इफेक्ट्स और नए संकेतों का सुझाव दे सकता है।

2159648

संवहनी कल्सीफिकेशन (वीसी) हृदय रोग और मृत्यु दर के लिए एक मान्यता प्राप्त प्रतिकूल भविष्यवक्ता का प्रतिनिधित्व करता है। पहले निष्क्रिय और अपक्षयी माना जाता था, वीसी को अब एक सक्रिय प्रक्रिया के रूप में मान्यता दी गई है जो हड्डी के गठन से मिलती जुलती है, और हड्डी के विकास और चयापचय के साथ कई हिस्टोपैथोलॉजिकल विशेषताएं, खनिज संरचना और आरंभ तंत्र साझा करती है। ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन वीसी और ऑस्टियोपोरोसिस (ओपी) दोनों में प्रमुख कारक हैं। जैव रासायनिक कारक जो स्वस्थ हड्डी चयापचय में मुख्य रूप से शामिल हैं वे भी वीसी को नियंत्रित करते हैं। इन बायोमार्करों में विटामिन डी, ऑस्टियोप्रोटिगेरीन, ऑस्टियोपॉन्टिन, मैट्रिक्स ग्ला प्रोटीन, कैथेप्सिन के, फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर- 23 और फेटुइन- ए शामिल हैं। इस अत्यधिक नियंत्रित नियामक नेटवर्क की बेहतर समझ, जिसमें कई, नेस्टेड फीडबैक लूप और अंगों के बीच क्रॉस-कॉल है, बुजुर्ग आबादी में कैल्सिफिक वास्कुलोपैथी के साथ-साथ ओपी की बढ़ती व्यापकता को कम करने और दोनों स्थितियों को लक्षित आम निवारक और चिकित्सीय हस्तक्षेपों में प्रगति करने में मदद कर सकता है।

2177022

केमोकाइन प्रतिरक्षा कोशिकाओं के तस्करी को निर्देशित या यादृच्छिक प्रवास को प्रेरित करके और कोशिका आसंजन को प्रेरित करने के लिए इंटीग्रिन को सक्रिय करके व्यवस्थित करते हैं। डेंड्रिक सेल (डीसी) प्रवास का विश्लेषण करते हुए हमने दिखाया कि ये अलग-अलग सेलुलर प्रतिक्रियाएं ऊतकों के भीतर केमोकिन प्रस्तुति के मोड पर निर्भर करती हैं। केमोकिन सीसीएल 21 का सतह-अस्थिर रूप, सीसी-केमोकिन रिसेप्टर 7 (सीसीआर 7) का हेपरान सल्फेट-एन्करिंग लिगैंड, डीसी की यादृच्छिक गति का कारण बनता है जो कि केमोकिन प्रस्तुत करने वाली सतह तक सीमित था क्योंकि इसने इंटीग्रिन-मध्यस्थता आसंजन को ट्रिगर किया था। सीसीएल 21 के साथ सीधे संपर्क में आने पर सीसी ने सीसीएल 21 के एंकरिंग अवशेषों को काट दिया, जिससे इसे ठोस चरण से मुक्त किया गया। घुलनशील सीसीएल 21 कार्यात्मक रूप से दूसरे सीसीआर 7 लिगैंड, सीसीएल 19 के समान है, जिसमें एंकरिंग अवशेषों की कमी है और घुलनशील ढाल बनाता है। दोनों घुलनशील सीसीआर7 लिगैंड्स ने केमोटैक्टिक आंदोलन को ट्रिगर किया, लेकिन सतह आसंजन नहीं। चिपकने वाला यादृच्छिक प्रवास और दिशात्मक स्टीयरिंग गतिशील लेकिन स्थानिक रूप से सीमित गतिशील पैटर्न उत्पन्न करने के लिए सहयोग करते हैं जो माध्यमिक लिम्फोइड अंगों में देखे गए सेलुलर गतिशीलता के समान हैं।

2192419

एथेरोजेनेसिस को चलाने वाली सूजन प्रतिक्रिया के दौरान, मैक्रोफेज विस्तारित धमनी की दीवार में धीरे-धीरे जमा हो जाते हैं। यह अवलोकन कि परिसंचारी मोनोसाइट्स घावदार मैक्रोफेज को जन्म देते हैं, इस अवधारणा को सुदृढ़ किया है कि मोनोसाइट घुसपैठ मैक्रोफेज निर्माण को निर्धारित करता है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि कुछ सूजन के मामलों में मैक्रोफेज का संचय मोनोसाइट्स की भर्ती पर निर्भर नहीं करता है। इसलिए हमने एथेरोस्क्लेरोसिस में मैक्रोफेज संचय के पीछे की प्रक्रिया को फिर से देखा। चूहे के एथेरोस्क्लेरोटिक घावों में, हमने पाया कि मैक्रोफेज 4 सप्ताह के बाद तेजी से बदल जाते हैं। इन प्रयोगात्मक एथेरोमाटा में मैक्रोफेज की भरपाई मुख्य रूप से मोनोसाइट प्रवाह के बजाय स्थानीय मैक्रोफेज प्रजनन पर निर्भर करती है। सूक्ष्म वातावरण स्केवगर रिसेप्टर ए (एसआर-ए) की भागीदारी के माध्यम से मैक्रोफेज प्रजनन का आयोजन करता है। हमारे अध्ययन से पता चलता है कि एथेरोस्क्लेरोसिस में मैक्रोफेज प्रजनन एक महत्वपूर्ण घटना है और मैक्रोफेज आत्म-नवीकरण को हृदय रोग के लिए एक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में पहचानता है।

2194320

अल्जाइमर रोग से पीड़ित व्यक्तियों के मस्तिष्क में बीटा- एमाइलॉइड के गठन के लिए झिल्ली से जुड़े पूर्ववर्ती प्रोटीन के प्रोटियोलाइटिक विभाजन की आवश्यकता होती है। इस प्रक्रिया में शामिल हो सकने वाले प्रोटिअस की अभी तक पहचान नहीं की गई है। कैथेप्सिन सामान्यतः लिज़ोसोम से जुड़े इंट्रासेल्युलर प्रोटियोलिटिक एंजाइम होते हैं; हालांकि, जब अल्जाइमर के मस्तिष्क के कुछ हिस्सों को कैथेप्सिन डी और कैथेप्सिन बी के लिए एंटीसेरा द्वारा रंगे गए, तो सेनिल प्लेक में भी उच्च स्तर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का पता चला। कैथेप्सिन प्रतिरक्षा सक्रियता के एक्सट्रासेल्युलर साइट्स को न्यूरोलॉजिकल बीमारी के बिना आयु-समान व्यक्तियों या हंटिंगटन रोग या पार्किंसंस रोग वाले रोगियों के नियंत्रण मस्तिष्क में नहीं देखा गया था। सिंथेटिक पेप्टाइड्स और प्रोटीन सब्सट्रेट का उपयोग करके नियोकोर्टेक्स के अनुभागों पर कैथेप्सिन डी और कैथेप्सिन बी की इन-सिटू एंजाइम हिस्टोकेमिस्ट्री से पता चला कि सेनिल प्लेट्स में एंजाइम सक्रिय कैथेप्सिन के उच्चतम स्तर होते हैं। अतिसंरचनात्मक स्तर पर, बुढ़ापे की पट्टिकाओं में कैथेप्सिन प्रतिरक्षा मुख्य रूप से लिज़ोसोमल घने निकायों और लिपोफुसिन ग्रैन्यूल के लिए स्थानीयकृत थी, जो कि एक्सट्रैसेल्युलर थे। इसी तरह की संरचनाएं अल्जाइमर न्यूकोर्टेक्स के अपक्षयी न्यूरॉन्स में प्रचुर मात्रा में पाई गई थीं, और विघटन के विभिन्न चरणों में कैथेप्सिन-लोड न्यूरोनल पेरिकरिया कुछ बुजुर्ग पट्टिकाओं के भीतर देखा जा सकता है। एनील प्लेट्स में असामान्य रूप से स्थानीयकृत एंजाइम रूप से सक्षम लिज़ोसोमल प्रोटेज़ के उच्च स्तर उम्मीदवार एंजाइमों के लिए सबूत का प्रतिनिधित्व करते हैं जो एमाइलॉइड के प्रोटियोलाइटिक गठन में मध्यस्थता कर सकते हैं। हम प्रस्ताव करते हैं कि बुजुर्ग पट्टिकाओं के भीतर एमाइलॉइड पूर्ववर्ती प्रोटीन को मुख्य रूप से अपक्षयी न्यूरॉन्स से प्राप्त lysosomal proteases द्वारा संसाधित किया जाता है। कड़ाई से विनियमित इंट्रासेल्युलर वातावरण से कैथेप्सिन का पलायन एमाइलॉइड पूर्ववर्ती प्रोटीन के संचय के प्रोटियोलाइटिक विभाजन के असामान्य अनुक्रम का आधार प्रदान करता है।

2236768

न्यूट्रोफिल एक्स्ट्रासेल्युलर ट्रैप्स (NETs) को छोड़ दिया जाता है क्योंकि न्यूट्रोफिल को घंटों की आवश्यकता होती है, एक समय अंतराल छोड़ते हैं जो आक्रामक सूक्ष्मजीवों का शोषण कर सकते हैं। नेटोसिस के दौरान पलायन और फागोसाइटोसिस करने में सक्षम न्यूट्रोफिल का दस्तावेजीकरण नहीं किया गया है। ग्राम-पॉजिटिव त्वचा संक्रमण के दौरान, हमने सीधे लाइव पॉलीमोर्फोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीएमएन) को इन विवो में तेजी से नेट जारी करते हुए देखा, जिसने प्रणालीगत बैक्टीरियल प्रसार को रोका। नेटोसिस क्रॉलिंग के दौरान हुआ, जिससे नेट के बड़े क्षेत्र कास्ट हुए। नेट-रिलीज़ करने वाले पीएमएन में फैलाव विकेंद्रित नाभिक विकसित होते हैं, जो अंततः डीएनए से रहित हो जाते हैं। असामान्य नाभिक वाली कोशिकाओं में असामान्य क्रॉलिंग व्यवहार दिखाई देता है जो कि अनियमित छद्म पादपों और हाइपरपोलराइजेशन द्वारा हाइलाइट किया जाता है जो कि नाभिक के क्रॉलिंग के लिए एक आधार के रूप में संगत है। टोल-जैसे रिसेप्टर 2 और पूरक-मध्यस्थता ऑप्सोनाइजेशन दोनों के लिए एक आवश्यकता सख्ती से विनियमित नेट रिलीज। इसके अतिरिक्त, चूहे की त्वचा में इंजेक्ट किए गए जीवित मानव PMNs में डिकॉन्डेन्स्ड न्यूक्लियस विकसित हुए और इन विवो में NETS का गठन किया गया, और ग्रैम-पॉजिटिव मानव एब्सेसेस में अखंड न्यूट्रॉफिल प्रचुर मात्रा में थे। इसलिए संक्रमण के शुरुआती चरण में, नेटोसिस में न्यूट्रोफिल शामिल होते हैं जो lysis से गुजरते नहीं हैं और मल्टीटास्क करने की क्षमता को बनाए रखते हैं।

2242416

वर्तमान अध्ययन का उद्देश्य चूहों में एरलिच ट्यूमर कोशिकाओं के इंजेक्शन द्वारा प्रेरित कैंसर के विकास पर शारीरिक प्रशिक्षण के प्रभावों का निर्धारण करना था। स्विस नर चूहों को तैरने के प्रशिक्षण प्रोटोकॉल (5 दिन/सप्ताह 6 सप्ताह, अधिकतम क्षमता वाले प्रशिक्षित समूहों के 50% पर 1 घंटा) के अधीन किया गया था या अपने पिंजरे (आसन्न समूह) में गतिहीन रहे। एर्लिच ट्यूमर कोशिकाओं का टीकाकरण चौथे सप्ताह के अंत में किया गया था और जानवरों को प्रशिक्षण के 6 सप्ताह के बाद मार दिया गया था। हृदय और ठोस ट्यूमर के भार को दर्ज किया गया और ट्यूमर की मात्रा की गणना की गई। ट्यूमर के कुछ हिस्सों का उपयोग मैक्रोफेज और न्यूट्रोफिल संचय के मूल्यांकन के लिए किया गया या हिस्टोलॉजिकल विश्लेषण के लिए तटस्थ 10% बफर किए गए फॉर्मलिन में तय किया गया। ट्यूमर की मात्रा और वजन, प्रशिक्षित चूहों की तुलना में, लगभग 270% और 280% अधिक थे। ट्यूमर ऊतक में मैक्रोफेज घुसपैठ प्रशिक्षित चूहों में (0. 65 +/- 0. 16 बनाम 1. 78 +/- 0. 43 मैक्रोफेज x 10 ((3)) गतिहीन समूह में) में काफी कम थी। इसके अलावा, ट्यूमर में न्यूट्रोफिल संचय व्यायाम प्रशिक्षण के बाद थोड़ा कम हो गया था, और प्रशिक्षित चूहों में ट्यूमर कोशिकाओं की मात्रा कम हो गई थी। प्रशिक्षित चूहों में व्यायाम क्षमता में काफी वृद्धि हुई, जैसा कि अधिकतम क्षमता के 50% पर व्यायाम समय में 440% की वृद्धि से निर्धारित किया गया है। सारांश में, तैराकी प्रशिक्षण ने चूहों में एरलिच ट्यूमर के विकास को धीमा कर दिया, मैक्रोफेज घुसपैठ और न्यूट्रोफिल संचय में कमी के साथ। ये निष्कर्ष नैदानिक अवलोकनों के लिए वैचारिक समर्थन प्रदान करते हैं कि नियंत्रित शारीरिक गतिविधियाँ कैंसर की प्रगति को रोकने के लिए एक चिकित्सीय रूप से महत्वपूर्ण दृष्टिकोण हो सकती हैं और कैंसर उपचार के परिणाम में सुधार कर सकती हैं।

2248870

फेफड़ों में टी कोशिकाओं की तस्करी फेफड़ों की प्रतिरक्षा के लिए महत्वपूर्ण है, लेकिन टी कोशिकाओं के फेफड़ों में होमिंग के मध्यस्थता करने वाले तंत्र को अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। यहां, हम दिखाते हैं कि फेफड़ों के डेंड्रिटिक कोशिकाएं (डीसी) टी सेल फेफड़ों के होमिंग को प्रभावित करती हैं, क्योंकि फेफड़ों के डीसी-सक्रिय टी कोशिकाएं सांस लेने वाले एंटीजन के जवाब में और अन्य ऊतकों से डीसी द्वारा सक्रिय टी कोशिकाओं की तुलना में होमियोस्टेसिस में फेफड़ों में अधिक कुशलता से यातायात करती हैं। नतीजतन, फेफड़ों में डीसी-प्रिंट किए गए टी कोशिकाएं आंत और त्वचा में डीसी-प्रिंट किए गए टी कोशिकाओं की तुलना में इन्फ्लूएंजा से अधिक प्रभावी ढंग से रक्षा करती हैं। फेफड़ों के डीसी टी कोशिकाओं पर सीसीआर4 की अभिव्यक्ति को छापते हैं, और सीसीआर4 टी कोशिका फेफड़ों की छाप में योगदान देता है। फेफड़े के डीसी-सक्रिय, सीसीआर4-अपूर्ण टी कोशिकाएं फेफड़े में उतनी कुशलता से यातायात करने में विफल रहती हैं और फ्लू के खिलाफ उतनी प्रभावी रूप से रक्षा करने में विफल रहती हैं जितनी फेफड़े के डीसी-सक्रिय, सीसीआर4-पर्याप्त टी कोशिकाएं। इस प्रकार, फेफड़ों के डीसी टी सेल फेफड़ों के होमिंग को प्रभावित करते हैं और सीसीआर 4 के माध्यम से फेफड़ों की प्रतिरक्षा को बढ़ावा देते हैं।

2251426

उभरते हुए आंकड़ों से पता चलता है कि विकास में उनकी अधिक मान्यता प्राप्त भूमिका के अलावा माइक्रोआरएनए (मीआरएनए) विभिन्न प्रकार की तनाव प्रतिक्रियाओं में सहायक हैं। आश्चर्यजनक रूप से, miRNAs, जो सामान्य रूप से लक्ष्य प्रतिलेखों की अभिव्यक्ति को दबा देते हैं, तनाव के दौरान अभिव्यक्ति के सक्रियक बन सकते हैं। यह आंशिक रूप से आरएनए-बाध्यकारी प्रोटीनों के साथ एमआईआरएनए/आर्गनॉट कॉम्प्लेक्स की नई बातचीत द्वारा समझाया जा सकता है जो तनाव के दौरान विभिन्न उपकोशिकीय डिब्बों से स्थानांतरित होते हैं।

2264455

किसी भी मानव परजीवी रोग के खिलाफ कोई लाइसेंस प्राप्त टीका नहीं है और प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम मलेरिया, संक्रामक मृत्यु का एक प्रमुख कारण, वैक्सीन डेवलपर्स के लिए एक बड़ी चुनौती प्रस्तुत करता है। इससे मलेरिया वैक्सीन डिजाइन और विकास के लिए कई तरह के दृष्टिकोणों का मूल्यांकन हुआ है, जिसमें वैक्सीन उम्मीदवारों के छोटे पैमाने पर प्रभावकारिता परीक्षण के लिए एक सुरक्षित चुनौती मॉडल की उपलब्धता की सहायता मिली है। मलेरिया वैक्सीन विकास कई नई वैक्सीन प्रौद्योगिकियों का आकलन करने में सबसे आगे रहा है जिसमें नए सहायक, वेक्टर प्राइम-बूस्ट रेजिम और मलेरिया संचरण को रोकने के लिए सामुदायिक टीकाकरण की अवधारणा शामिल है। अधिकांश वर्तमान वैक्सीन उम्मीदवार परजीवी के जीवन चक्र के एक चरण को लक्षित करते हैं और प्रारंभिक प्री-एरिथ्रोसाइटिक चरणों के खिलाफ टीकों ने सबसे अधिक सफलता दिखाई है। सहायक टीके में एक प्रोटीन, जो स्पोरोजोआइट्स के खिलाफ एंटीबॉडी के माध्यम से काम करता है, और वायरल वेक्टर टीके जो सेलुलर प्रतिरक्षा के साथ इंट्रासेल्युलर लीवर-स्टेज परजीवी को लक्षित करते हैं, मनुष्यों में आंशिक प्रभावशीलता दिखाते हैं, और एंटी-स्पोरोजोआइट्स टीका वर्तमान में चरण III परीक्षणों में है। हालांकि, व्यापक लागत प्रभावी तैनाती के लिए उपयुक्त एक अधिक प्रभावी मलेरिया वैक्सीन के लिए एक से अधिक जीवन चक्र चरणों को लक्षित करने वाले बहु-घटक वैक्सीन की आवश्यकता हो सकती है। इस तरह के उत्पाद को विकसित करने के लिए निकट अवधि में सबसे आकर्षक दृष्टिकोण मौजूदा आंशिक रूप से प्रभावी प्री-एरिथ्रोसाइटिक वैक्सीन उम्मीदवारों को जोड़ना है।

2266471

लिम्फैंगियोलियोमायोमाटोसिस (एलएएम), महिलाओं की एक बहु-प्रणाली रोग, फेफड़ों में चिकनी मांसपेशियों जैसी कोशिकाओं के प्रसार से प्रकट होता है जिसके परिणामस्वरूप सिस्टिक फेफड़ों का विनाश होता है। एलएएम वाली महिलाओं में गुर्दे के एंजियोमियोलिपोमा भी विकसित हो सकते हैं। एलएएम ट्यूबरस स्केलेरोसिस कॉम्प्लेक्स जीन (टीएससी1 या टीएससी2) में उत्परिवर्तन के कारण होता है, जिसके परिणामस्वरूप हाइपरएक्टिव स्तनपायी लक्ष्य के रैपामाइसिन (एमटीओआर) सिग्नलिंग होता है। mTOR अवरोधक, Rapamycin, LAM में फेफड़ों के कार्य को स्थिर करता है और गुर्दे के एंजियोमियोलिपोमा की मात्रा को कम करता है, लेकिन फेफड़ों के कार्य में गिरावट आती है और उपचार बंद होने पर एंजियोमियोलिपोमा फिर से बढ़ता है, यह सुझाव देता है कि mTORC1 अवरोध द्वारा प्रेरित कारक TSC2- कम कोशिकाओं के अस्तित्व को बढ़ावा दे सकते हैं। यह ज्ञात नहीं है कि क्या माइक्रोआरएनए (मीआरएनए, मीआर) सिग्नलिंग एमटीओआरसी 1 अवरोध के लिए एलएएम की प्रतिक्रिया में शामिल है। हमने दो अलग-अलग स्क्रीन का उपयोग करके LAM रोगी एंजियोमियोलिपोमा-व्युत्पन्न कोशिकाओं में रैपामाइसिन-निर्भर miRNA की पहचान की। सबसे पहले, हमने ट्यूमर जीव विज्ञान के लिए ज्ञात महत्व के 132 miRNA का परीक्षण किया। > 1. 5 गुना परिवर्तन के कट-ऑफ का उपयोग करते हुए, 48 माइक्रोआरएनए रैपामाइसिन- प्रेरित थे, जबकि 4 माइक्रोन रेज़िन रेज़िन डाउनरेगुलेटेड थे। 946 miRNA को शामिल करने वाली दूसरी स्क्रीन में, 18 miRs को Rapamycin द्वारा अपरेग्यूलेट किया गया था, जबकि आठ को डाउनरेग्यूलेट किया गया था। एमआईआर 29 बी, 21, 24, 221, 106 ए और 199 ए के विनियमन में कमी दोनों प्लेटफार्मों के लिए समान थी और उन्हें उम्मीदवार "रापामीआर" के रूप में वर्गीकृत किया गया था। क्यूआरटी-पीसीआर द्वारा सत्यापन ने पुष्टि की कि इन माइक्रोआरएनए में वृद्धि हुई थी। mTOR- निषेध द्वारा सबसे अधिक बढ़ी हुई miR-21 थी (p<0.01) । रापामाइसिन द्वारा miR-21 का विनियमन कोशिका प्रकार से स्वतंत्र है। mTOR अवरोधन miR-21 ट्रांसक्रिप्ट (pri- miR-21) को एक पूर्व- तैयार रूप (pre- miR-21) में संसाधित करने को बढ़ावा देता है। निष्कर्ष में, हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि TSC2-अपूर्ण रोगी-व्युत्पन्न कोशिकाओं में रैपामाइसिन प्रो-सर्ववाइवल miRs सहित कई miRs को अपरेग्यूलेट करता है। एमआईआर की प्रेरण एलएएम और टीएससी रोगियों के रैपामाइसिन थेरेपी के जवाब में योगदान दे सकती है।

2272614

EGF रिसेप्टर (EGFR) में सक्रियण उत्परिवर्तन EGFR टायरोसिन किनेज अवरोधकों (TKI), जैसे एर्लोटिनिब और गेफिटिनिब के लिए नैदानिक प्रतिक्रिया के साथ जुड़े हुए हैं। हालांकि, प्रतिरोध अंततः उत्पन्न होता है, अक्सर एक दूसरे ईजीएफआर उत्परिवर्तन के कारण, सबसे अधिक T790M। मानव फेफड़ों के कैंसर कोशिका रेखा में जीनोम-व्यापी siRNA स्क्रीन और मुरिन उत्परिवर्तित EGFR- संचालित फेफड़ों के एडेनोकार्सिनोमा के विश्लेषण के माध्यम से, हमने पाया कि एरोलोटिनिब प्रतिरोध न्यूरोफिब्रोमिन की कम अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा हुआ था, जो कि RAS GTPase- सक्रिय प्रोटीन है जो NF1 जीन द्वारा एन्कोड किया गया है। एरलोटिनिब ने पूरी तरह से आरएएस-ईआरके सिग्नलिंग को रोकना विफल कर दिया जब न्यूरोफिब्रोमिन का स्तर कम हो गया। एमएपी- ईआरके किनेज (एमईके) अवरोधक के साथ न्यूरोफिब्रोमिन- कम फेफड़ों के कैंसर के उपचार ने एरोलोटिनिब के प्रति संवेदनशीलता बहाल की। एनएफ 1 अभिव्यक्ति के निम्न स्तर को रोगियों में ईजीएफआर टीकेआई के लिए फेफड़ों के एडेनोकार्सिनोमा के प्राथमिक और अधिग्रहित प्रतिरोध के साथ जोड़ा गया था। इन निष्कर्षों से ईजीएफआर- उत्परिवर्तित फेफड़ों के एडेनोकार्सिनोमा वाले रोगियों के एक उपसमूह की पहचान की गई है, जिन्हें ईजीएफआर और एमईके अवरोधकों के साथ संयोजन चिकित्सा से लाभ हो सकता है।

2274272

प्रतिरक्षा से संबंधित p47 गुआनोसिन ट्राइफोस्फेटेज (IRG) इंट्रासेल्युलर रोगजनकों के खिलाफ रक्षा में भूमिका निभाते हैं। हमने पाया कि मुरिन Irgm1 (LRG-47) गुआनोसिन ट्राइफोस्फेटस ने ऑटोफैजी को प्रेरित किया और इंट्रासेल्युलर माइकोबैक्टीरियम तपेदिक के उन्मूलन के लिए एक तंत्र के रूप में बड़े ऑटोलिज़ोसोमल ऑर्गेनेल उत्पन्न किए। हमने इंट्रासेल्युलर रोगजनकों के नियंत्रण में मानव IRG प्रोटीन के लिए एक कार्य की भी पहचान की और रिपोर्ट की कि मानव Irgm1 ऑर्थोलॉग, IRGM, ऑटोफैजी में और इंट्रासेल्युलर बैसिलरी लोड को कम करने में भूमिका निभाता है।

2291922

हमारे सामूहिक अनुभव के आधार पर हमने हृदय के प्रवाहकीय ऊतकों के विन्यास की समीक्षा की है, जैसा कि वे सामान्य और असामान्य दोनों हृदयों में सर्जन द्वारा देखे जा सकते हैं। साइनस नोड टर्मिनल सल्कस में उप-पिकार्डीयल स्थित है; इसकी परिवर्तनीय रक्त आपूर्ति के कारण संपूर्ण ऊपरी कैवोएट्रियल जंक्शन एक संभावित खतरे का क्षेत्र है। साइनस और एट्रियोवेन्ट्रिकुलर नोड्स के बीच एट्रियल ऊतकों के माध्यम से विस्तारित कोई मॉर्फोलॉजिकल रूप से असतत मार्ग नहीं हैं। एट्रीओवेन्ट्रिकुलर नोड, एट्रीओवेन्ट्रिकुलर कंडक्शन अक्ष का एट्रियल विस्तार, विशेष रूप से कोच के त्रिकोण के भीतर निहित है। अक्ष केंद्रीय रेशेदार शरीर के माध्यम से प्रवेश करता है और झिल्लीदार सेप्टम के अंतर-शिरा घटक के ठीक नीचे मांसपेशी वेंट्रिकुलर सेप्टम पर शाखाएं करता है। इन संरचनाओं के लैंडमार्क का वर्णन ऐसे किया गया है जैसे कि वे दाहिने एट्रियम, बाएं एट्रियम और एओर्टा के माध्यम से देखे जा सकते हैं। इसके बाद असामान्य मांसपेशी एट्रिओ-वेन्ट्रिकुलर कनेक्शन की सर्जिकल एनाटॉमी पर विचार किया जाता है जो वेंट्रिकुलर प्री-एक्सिटिएशन सिंड्रोम को रेखांकित करते हैं। अंत में, ऐसे नियम विकसित किए गए हैं जिनके द्वारा जन्मजात रूप से विकृत हृदयों में, सामान्य और असामान्य दोनों कक्ष कनेक्शन की सेटिंग्स में, प्रवाहकीय ऊतकों के प्रावधान की सटीकता के साथ भविष्यवाणी की जा सकती है। इस संबंध में सबसे महत्वपूर्ण चर एट्रियल और वेंट्रिकुलर सेप्टल संरचनाओं और वेंट्रिकुलर वास्तुकला के पैटर्न के बीच संरेखण हैं।

2295434

myfood24 एक ऑनलाइन 24-घंटे आहार मूल्यांकन उपकरण है जिसे ब्रिटिश किशोरों और वयस्कों के बीच उपयोग के लिए विकसित किया गया है। किशोरों में पोषण संबंधी सेवन का आकलन करने में नई तकनीक का उपयोग करने की वैधता के बारे में सीमित जानकारी उपलब्ध है। इस प्रकार, 11-18 वर्ष की आयु के 75 ब्रिटिश किशोरों के बीच 24 घंटे के लिए साक्षात्कारकर्ता द्वारा प्रशासित बहु-पास रिकॉल (एमपीआर) के खिलाफ माईफूड24 की सापेक्ष सत्यापन की गई। प्रतिभागियों को स्कूल में 2 गैर-लगातार दिनों के लिए एक ही दिन में myfood24 और एक साक्षात्कारकर्ता-प्रशासित एमपीआर पूरा करने के लिए कहा गया था। इन दोनों विधियों द्वारा दर्ज कुल ऊर्जा सेवन (ईआई) और पोषक तत्वों की तुलना अंतरवर्गीय सहसंबंध गुणांक (आईसीसी), ब्लैंड-अल्टमैन प्लॉट्स (व्यक्तिगत और व्यक्तिगत जानकारी का उपयोग करके) और समझौते का आकलन करने के लिए भारित के द्वारा की गई थी। myfood24 से ऊर्जा, मैक्रोन्यूट्रिएंट्स और अन्य रिपोर्ट किए गए पोषक तत्वों ने साक्षात्कार एमपीआर डेटा के साथ मजबूत समझौते का प्रदर्शन किया, और आईसीसी ने ना के लिए 0·46 से ईआई के लिए 0·88 तक की सीमा बनाई। ईआई, मैक्रोन्यूट्रिएंट्स और सबसे अधिक रिपोर्ट किए गए पोषक तत्वों के लिए दो विधियों के बीच कोई महत्वपूर्ण पूर्वाग्रह नहीं था। myfood24 और साक्षात्कारकर्ता द्वारा प्रशासित MPR के बीच औसत अंतर EI के लिए -230 kJ (-55 kcal) (95% CI -490, 30 kJ (-117, 7 kcal); P=0· 4) था जिसमें सहमति की सीमा 39% (3336 kJ (-797 kcal)) कम और 34% (2874 kJ (687 kcal)) साक्षात्कारकर्ता द्वारा प्रशासित MPR से अधिक थी। किशोरों को ईआई के तृतीयक वर्गों में वर्गीकृत करने के संदर्भ में अच्छी सहमति थी (κ w = 0·64) । दिन 1 और दिन 2 के बीच का समझौता myfood24 के लिए उतना ही अच्छा था जितना कि साक्षात्कारकर्ता द्वारा प्रशासित MPR के लिए, myfood24 की विश्वसनीयता को दर्शाता है। myfood24 साक्षात्कारकर्ता द्वारा प्रशासित एमपीआर के साथ तुलनात्मक गुणवत्ता के आहार डेटा एकत्र करने की क्षमता है।

2296264

कैंसर की कीमोथेरेपी के विकास में जैव रासायनिक मॉडुलन ने महत्वपूर्ण भूमिका निभाई है। हमने अपना ध्यान सामान्य पेय पदार्थों के सेवन पर केंद्रित किया है और डॉक्सोरुबिसिन की ट्यूमर विरोधी क्रिया पर हरी चाय और चाय के घटकों के प्रभावों की जांच की है। हमने ट्यूमर वाले चूहों पर टोक्सोरुबिसिन और हरी चाय का संयुक्त उपचार किया। हरी चाय के मौखिक प्रशासन ने ट्यूमर के विकास पर डॉक्सोरुबिसिन के निषेधात्मक प्रभाव को 2. 5 गुना बढ़ाया। ट्यूमर में डॉक्सोरुबिसिन की एकाग्रता डॉक्सोरुबिसिन के साथ हरी चाय के संयोजन से बढ़ी थी। इसके विपरीत, हरी चाय संयोजन के बाद सामान्य ऊतकों में डॉक्सोरुबिसिन एकाग्रता में वृद्धि नहीं देखी गई। इसके अलावा, ग्रीन टी द्वारा प्रेरित डॉक्सोरुबिसिन की एंटी ट्यूमर गतिविधि में वृद्धि एम 5076 ओवेरियन सारकोमा में देखी गई थी, जिसमें डॉक्सोरुबिसिन के लिए कम संवेदनशीलता है। इन परिणामों से पता चलता है कि हरी चाय पीने से कैंसर की कीमोथेरेपी को प्रोत्साहित किया जा सकता है और नैदानिक रोगियों के जीवन की गुणवत्ता में सुधार हो सकता है।

2316374

एआईएमएस संवहनी अंतःस्रावी विकार और सूजन एथेरोस्क्लेरोसिस की पहचान है। क्रुपल-जैसे कारक 2 (KLF2) एंडोथेलियम के विरोधी भड़काऊ और विरोधी एथेरोस्क्लेरोटिक गुणों का एक प्रमुख मध्यस्थ है। हालांकि, KLF2 ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण को विनियमित करने के लिए आणविक तंत्र के बारे में बहुत कम जानकारी है। विधि और परिणाम यहां हमने पाया कि हिस्टोन डेसेटिलेज़ 5 (एचडीएसी 5) केएलएफ 2 के साथ जुड़ता है और केएलएफ 2 ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण को दबाता है। एचडीएसी5 मानव नाभि नाड़ी नस अंतःस्थलीय कोशिकाओं (एचयूवीईसी) के नाभिक में केएलएफ2 के साथ रहता था। स्थिर टुकड़े टुकड़े प्रवाह ने HDAC5 के फास्फोरिलाइजेशन-निर्भर परमाणु निर्यात को उत्तेजित करके HDAC5 के KLF2 के साथ संबंध को कमजोर कर दिया। हमने KLF2-HDAC5-अंतरक्रियाशील डोमेन का मानचित्रण भी किया और पाया कि HDAC5 का N-टर्मिनल क्षेत्र KLF2 के C-टर्मिनल डोमेन के साथ बातचीत करता है। क्रोमैटिन इम्यूनोप्रेसिपेटिशन और लूसिफेरेस रिपोर्टर परीक्षणों से पता चला कि एचडीएसी 5 ने KLF2 के साथ प्रत्यक्ष संबंध के माध्यम से KLF2 ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण को दबा दिया। एचडीएसी5 अतिप्रदर्शन ने सीओएस7 कोशिका में केएलएफ2-निर्भर एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण (ईएनओएस) प्रमोटर गतिविधि और एचयूवीईसी और बीओवीआई एओर्टिक एंडोथेलियल कोशिकाओं (बीएईसी) दोनों में जीन अभिव्यक्ति को रोक दिया। इसके विपरीत, एचडीएसी5 साइलेंसिंग ने केएलएफ2 ट्रांसक्रिप्शन को बढ़ाया और इसलिए एचयूवीईसी में ईएनओएस अभिव्यक्ति। इसके अलावा, हमने देखा कि एचडीएसी5 नॉकआउट चूहों से अलग किए गए थॉरेसिक एओर्ट में एनओएस प्रोटीन का स्तर अधिक था, जबकि एचडीएसी5 वाइल्ड-टाइप चूहों की तुलना में प्रो-इन्फ्लेमेटरी वास्कुलर सेल आसंजन अणु 1 की अभिव्यक्ति कम थी। निष्कर्ष हम KLF2 प्रतिलेखन सक्रियण और eNOS अभिव्यक्ति को विनियमित करने में HDAC5 की एक नई भूमिका का खुलासा करते हैं। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि एचडीएसी5, एक बाध्यकारी साथी और केएलएफ 2 का मॉड्यूलेटर, हृदय रोगों से जुड़े संवहनी एंडोथेलियल डिसफंक्शन को रोकने के लिए एक नया चिकित्सीय लक्ष्य हो सकता है।

2335873

कृन्तकों में रीढ़ की हड्डी की चोट के बाद पुनर्जनन में सुधार के लिए बैक्टीरियल कंड्रोइटिन एबीसी (चेस एबीसी) का उपयोग कंड्रोइटिन सल्फेट प्रोटिओग्लीकन्स से निषेधात्मक कंड्रोइटिन सल्फेट श्रृंखलाओं को हटाने के लिए किया गया है। हमने यह परिकल्पना की कि स्तनधारी एंजाइम एरिलसल्फेटेज बी (एआरएसबी) भी माउस रीढ़ की हड्डी की चोट के बाद वसूली को बढ़ाएगा। स्तनधारी एंजाइम का उपयोग ChaseABC के लिए एक आकर्षक विकल्प होगा क्योंकि इसकी अधिक मजबूत रासायनिक स्थिरता और कम प्रतिरक्षा क्षमता है। चोटिल चूहों की रीढ़ की हड्डी में मानव एआरएसबी के एक बार के इंजेक्शन ने चोटिल होने के पांच दिनों के भीतर और 9 सप्ताह तक चोंड्रोइटिन सल्फेट्स के लिए प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को समाप्त कर दिया। मध्यम रीढ़ की हड्डी की चोट के बाद, हमने एआरएसबी के साथ इलाज किए गए चूहों में, बफर-ट्रीटमेंट वाले नियंत्रण समूह की तुलना में, इंजेक्शन के 6 सप्ताह बाद, बासो माउस स्केल (बीएमएस) द्वारा मूल्यांकन किए गए लोकोमोटोर रिकवरी में सुधार देखा। गंभीर रीढ़ की हड्डी की चोट के बाद, एआरएसबी या चेसएबीसी की समकक्ष इकाइयों के साथ इंजेक्ट किए गए चूहों में समान रूप से सुधार हुआ और दोनों समूहों ने बफर-उपचारित नियंत्रण चूहों की तुलना में काफी अधिक लोकोमोटोर रिकवरी हासिल की। एआरएसबी और चेसएबीसी के साथ इलाज किए गए चूहों के रीढ़ की हड्डी में सेरोटोनिन और टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेज़ इम्यूनोरेक्टिव एक्सोन अधिक व्यापक रूप से मौजूद थे, और इम्यूनोरेक्टिव एक्सोन ARSB या चेसएबीसी के साथ इलाज किए गए चूहों में नियंत्रण चूहों की तुलना में चोट की जगह से आगे घुस गए थे। इन परिणामों से पता चलता है कि स्तनधारी एआरएसबी सीएनएस चोट के बाद कार्यात्मक वसूली में सुधार करता है। अवलोकन किए गए कार्यात्मक सुधार के पीछे संरचनात्मक/आणविक तंत्रों को स्पष्ट करना बाकी है।

2338488

पृष्ठभूमि वयस्क ध्यान-घाटा/अति सक्रियता विकार (एडीएचडी) के लिए एक स्व-रिपोर्ट स्क्रीनिंग स्केल, विश्व स्वास्थ्य संगठन (डब्ल्यूएचओ) वयस्क एडीएचडी स्व-रिपोर्ट स्केल (एएसआरएस) को डब्ल्यूएचओ के समग्र अंतर्राष्ट्रीय नैदानिक साक्षात्कार (सीआईडीआई) के संशोधन के साथ मिलकर विकसित किया गया था। वर्तमान रिपोर्ट में एएसआरएस और एक सामुदायिक नमूने में अंधे नैदानिक निदान के साथ एक संक्षिप्त रूप एएसआरएस स्क्रीनर के अनुरूपता पर डेटा प्रस्तुत किया गया है। विधि एएसआरएस में वयस्क एडीएचडी के हालिया डीएसएम-IV मानदंड ए लक्षणों की आवृत्ति के बारे में 18 प्रश्न शामिल हैं। एएसआरएस स्क्रीनिंग में इन 18 प्रश्नों में से छह प्रश्न शामिल हैं जिन्हें नैदानिक वर्गीकरण के साथ अनुरूपता को अनुकूलित करने के लिए चरणबद्ध तार्किक प्रतिगमन के आधार पर चुना गया था। एएसआरएस प्रतिक्रियाओं की तुलना डीएसएम- IV वयस्क एडीएचडी के अंधे नैदानिक रेटिंग के साथ 154 उत्तरदाताओं के एक नमूने में की गई, जिन्होंने पहले यूएस नेशनल कॉमोर्बिडिटी सर्वे रिप्लिकेशन (एनसीएस-आर) में भाग लिया था, जो बचपन के एडीएचडी और वयस्क दृढ़ता की रिपोर्ट करने वालों को ओवरसैम्पलिंग करते थे। परिणाम प्रत्येक एएसआरएस लक्षण माप तुलनात्मक नैदानिक लक्षण रेटिंग से महत्वपूर्ण रूप से संबंधित था, लेकिन अनुरूपता में काफी भिन्नता थी (कोहेन का काप्पा 0. 16- 0. 81 की सीमा में) । नैदानिक सिंड्रोम वर्गीकरण की भविष्यवाणी करने के लिए इष्टतम स्कोरिंग सभी 18 एएसआरएस प्रश्नों में असंतुलित द्विध्रुवीय प्रतिक्रियाओं को जोड़ना था। हालांकि, लक्षण-स्तर के अनुरूपता में व्यापक भिन्नता के कारण, असंतुलित छह-प्रश्न एएसआरएस स्क्रीनर ने संवेदनशीलता (68.7% बनाम 56.3%), विशिष्टता (99.5% बनाम 98.3%), कुल वर्गीकरण सटीकता (97.9% बनाम 96.2%) और कप्पा (0.76 बनाम 0.58) में असंतुलित 18-प्रश्न एएसआरएस से बेहतर प्रदर्शन किया। निष्कर्ष बड़े नमूनों में क्लिनिकल कैलिब्रेशन से यह पता चल सकता है कि 18 प्रश्नों वाले एएसआरएस के भारित संस्करण का प्रदर्शन छह प्रश्नों वाले एएसआरएस स्क्रीनर से बेहतर है। हालांकि, उस समय तक, सामुदायिक सर्वेक्षणों और नैदानिक आउटरीच और केस-फाइंडिंग पहलों दोनों में, पूर्ण एएसआरएस के लिए अनवेटेड स्क्रीनर को प्राथमिकता दी जानी चाहिए।

2344892

स्तन दूध में शिशु के विकास और प्रतिरक्षा संबंधी सुरक्षा के लिए आवश्यक पोषक तत्व और जैव सक्रिय उत्पाद होते हैं। यहां, हमने मानव दूध लिपिड मध्यस्थ अलगाव (एचएलएमआई) का उपयोग करके दूध के पूर्व-उपसर्जित गुणों की जांच की और इन वाइवो और मानव मैक्रोफेज के साथ संकल्प कार्यक्रमों पर उनके प्रभाव को निर्धारित किया। एचएलएमआई ने अधिकतम न्यूट्रोफिल संख्या को घटाया (14. 6±1.2 × 106-11. 0±1. 0 × 106 कोशिकाएं प्रति एक्स्यूडैट) और रिज़ॉल्यूशन अंतराल को छोटा किया (Ri; न्यूट्रोफिल में 50% कमी) 54% तक पेरिटोनिटिस की तुलना में। कठोर तरल-क्रोमैटोग्राफी टैंडम-मास स्पेक्ट्रोमेट्री (एलसी-एमएस-एमएस) आधारित लिपिड मध्यस्थ (एलएम) मेटाबोलिपिडोमिक्स का उपयोग करके, हमने प्रदर्शित किया कि मानव दूध में एक प्रो-सोल्विंग एलएम-विशेषीकृत प्रो-सोल्विंग मध्यस्थ (एलएम-एसपीएम) हस्ताक्षर प्रोफ़ाइल है, जिसमें एसपीएम (जैसे। बायोएक्टिव स्तरों (पिको- नैनोमोलर सांद्रता) पर रेज़ोल्विन (आरवी), प्रोटेक्टिन (पीडी), मारसिन (एमएआर) और लिपोक्सिन (एलएक्स) जो मानव मैक्रोफेज एफ़ेरोसाइटोसिस और बैक्टीरियल रोकथाम को बढ़ाता है। मानव दूध में पाए गए एसपीएम में डी-सीरीज आरवी (जैसे, आरवीडी 1, आरवीडी 2, आरवीडी 3, एटी-आरवीडी 3, और आरवीडी 4), पीडी 1, एमएआर 1, ई-सीरीज आरवी (जैसे, आरवीडी 4), एमएआर 1, ई-सीरीज आरवी शामिल हैं। आरवीई1, आरवीई2, आरवीई3 और एलएक्स (एलएक्सए4 और एलएक्सबी4) । मानव दूध में पाए गए एसपीएम में से, आरवीडी2 और एमएआर1 (50 एनजी प्रति माउस) ने व्यक्तिगत रूप से रि को ∼75% तक छोटा किया। स्तनशोथ के दूध में ल्यूकोट्रिएन बी4 और प्रोस्टेनोइड्स की मात्रा अधिक होती है और एसपीएम का स्तर कम होता है। एक साथ लिया गया, ये निष्कर्ष इस बात का प्रमाण प्रदान करते हैं कि मानव दूध में व्यापक एलएम-एसपीएम प्रोफाइलिंग के माध्यम से पूर्व-निष्पादक क्रियाएं होती हैं, जो मातृ-शिशु जैव रासायनिक छाप में संभावित रूप से नए तंत्र का वर्णन करती हैं।

2359152

उच्च-प्रवाह डीएनए अनुक्रमण ने मायोलोडिस्प्लास्टिक सिंड्रोम (एमडीएस) वाले रोगियों में निदान और पूर्वानुमान में महत्वपूर्ण योगदान दिया। हमने एमडीएस में आनुवांशिक विचलन के जैविक और पूर्वानुमानिक महत्व को निर्धारित किया। कुल मिलाकर, विभिन्न एमडीएस उपप्रकार वाले 944 रोगियों को लक्षित गहरी अनुक्रमण और सरणी-आधारित जीनोमिक संकरण का उपयोग करके 104 जीन में ज्ञात/ अनुमानित उत्परिवर्तन/ विलोपन के लिए जांच की गई। कुल मिलाकर, 845/944 रोगियों (89.5%) में कम से कम एक उत्परिवर्तन (मध्य, 3 प्रति रोगी; सीमा, 0-12) था। 47 जीन में TET2, SF3B1, ASXL1, SRSF2, DNMT3A और RUNX1 के साथ > 10% मामलों में महत्वपूर्ण उत्परिवर्तन हुआ। कई उत्परिवर्तन उच्च जोखिम वाले समूहों और/या विस्फोट ऊंचाई से जुड़े थे। 875 रोगियों में जीवित रहने की जांच की गई। एक-विभिन्न विश्लेषण द्वारा, 25/48 जीन (47 जीन के परिणामस्वरूप जो महत्वपूर्ण रूप से परीक्षण किए गए हैं और PRPF8) ने जीवित रहने (पी <0.05) को प्रभावित किया। पारंपरिक कारकों के साथ संयुक्त 14 जीन की स्थिति ने एक उपन्यास पूर्वानुमान मॉडल ("मॉडल-1") का खुलासा किया, जिसमें रोगियों को चार जोखिम समूहों ( कम , मध्यम , उच्च , बहुत उच्च जोखिम ) में विभाजित किया गया, जिसमें 3 साल के अस्तित्व का 95.2, 69.3, 32.8 और 5.3% (पी < 0.001) था। इसके बाद 14 जीन के आधार पर एक जीन-ओनली मॉडल (मॉडल-2) का निर्माण किया गया, जिसमें चार महत्वपूर्ण जोखिम समूह (पी<0.001) भी शामिल थे। दोनों मॉडल वैधता समूह में पुनः प्रस्तुत करने योग्य थे (n=175 रोगी; प्रत्येक P<0. 001) । इस प्रकार, एमडीएस रोगियों में उपवर्गीकरण और पूर्वानुमान के लिए कई लक्ष्य जीन की बड़े पैमाने पर आनुवंशिक और आणविक प्रोफाइलिंग अमूल्य है।

2374637

यद्यपि जीनोमव्यापी आरएनए अभिव्यक्ति विश्लेषण जैव चिकित्सा अनुसंधान में एक नियमित उपकरण बन गया है, ऐसी जानकारी से जैविक अंतर्दृष्टि निकालना एक बड़ी चुनौती बनी हुई है। यहाँ, हम जीन अभिव्यक्ति डेटा की व्याख्या के लिए जीन सेट संवर्धन विश्लेषण (जीएसईए) नामक एक शक्तिशाली विश्लेषणात्मक विधि का वर्णन करते हैं। यह विधि जीन सेट पर ध्यान केंद्रित करके अपनी शक्ति प्राप्त करती है, अर्थात, जीन के समूह जो सामान्य जैविक कार्य, गुणसूत्र स्थान या विनियमन साझा करते हैं। हम यह प्रदर्शित करते हैं कि कैसे जीएसईए ल्यूकेमिया और फेफड़ों के कैंसर सहित कई कैंसर से संबंधित डेटा सेट में अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। विशेष रूप से, जहां एकल-जीन विश्लेषण फेफड़ों के कैंसर में रोगी के अस्तित्व के दो स्वतंत्र अध्ययनों के बीच बहुत कम समानता पाता है, जीएसईए कई सामान्य जैविक मार्गों को प्रकट करता है। जीएसईए विधि को एक स्वतंत्र रूप से उपलब्ध सॉफ्टवेयर पैकेज में शामिल किया गया है, जिसमें 1,325 जैविक रूप से परिभाषित जीन सेटों का प्रारंभिक डेटाबेस भी शामिल है।

2380002

प्रोटीन-कोडिंग और नियामक जानकारी दोनों को प्रसारित करने के लिए प्रतिलेखों की बढ़ती संख्या की सूचना दी गई है। जीन की हमारी अवधारणा को चुनौती देने के अलावा यह अवलोकन यह प्रश्न उठाता है कि यह घटना जीनोम में किस हद तक होती है और यूकेरियोटिक जीनोम में कार्य के इस तरह के दोहरे एन्कोडिंग का विकास कैसे और क्यों हुआ है। इस प्रश्न को हल करने के लिए, हम पृथ्वी पर जीवन के शुरुआती रूपों में जीन के विकासवादी मार्ग पर विचार करते हैं, जहां यह आम तौर पर माना जाता है कि प्रोटीन पूरी तरह से आरएनए के भीतर आधारित एक सेलुलर मशीनरी से विकसित हुए हैं। इससे सूक्ष्मजीवों के जीनोम में प्रोटीन-कोडिंग जीन का प्रभुत्व हो गया, हालांकि यह संभावना है कि आरएनए ने कभी भी अपनी अन्य क्षमताओं और कार्यक्षमताओं को नहीं खोया, जैसा कि सिस्-एक्टिंग रिबोस्विच और यूटीआर द्वारा प्रमाणित है। इस आधार पर कि विकासात्मक रूप से जटिल जीवों में उच्च स्तर के एपिजेनेटिक नियंत्रण और सटीक स्थानिक-अस्थायी अभिव्यक्ति प्रदान करने के लिए एक अधिक परिष्कृत नियामक वास्तुकला का बाद में विकास एक जटिल कार्य है, हम परिकल्पना करते हैंः (i) कि एमआरएनए प्रोटीन-कोडिंग कार्यों के समानांतर ट्रांस-अभिनय नियामक क्षमता प्रदान करने के लिए माध्यमिक चयन के अधीन रहे हैं और बने हुए हैं; (ii) कि कुछ और शायद कई प्रोटीन-कोडिंग लोसी, संभवतः जीन डुप्लिकेशन के परिणामस्वरूप, अधिक परिष्कृत ट्रांस-नियामक कार्यों को प्राप्त करने के लिए प्रोटीन-कोडिंग कार्यों को खो दिया है; (iii) कि कई प्रतिलेख विभिन्न उत्पादों को जारी करने के लिए माध्यमिक प्रसंस्करण के अधीन हो गए हैं; और (iv) कि नए प्रोटीन पहले से ही विनियामक आरएनए के रूप में विकसित कार्यक्षमता के भीतर उभरे हैं। इस विचार के समर्थन में कि विकासवादी और वास्तविक समय दोनों में विभिन्न प्रकार के सूचनात्मक आरएनए के बीच एक गतिशील प्रवाह है, हम हालिया टिप्पणियों की समीक्षा करते हैं जो जटिल यूकेरियोट्स के ट्रांसक्रिप्टोमिक सर्वेक्षणों से उत्पन्न हुए हैं और इस बात पर पुनर्विचार करते हैं कि इन टिप्पणियों का इस धारणा पर कैसे प्रभाव पड़ता है कि स्पष्ट रूप से असतत लोकी एक से अधिक कार्यों के साथ प्रतिलेख व्यक्त कर सकते हैं। अंत में, हम मानते हैं कि कई यूकेरियोटिक लोसी ने नियामक और प्रोटीन-कोडिंग आरएनए दोनों के रूप में कई ओवरलैपिंग और संभावित रूप से स्वतंत्र कार्यों को करने की क्षमता विकसित की है।

2388819

सीडी4+ सीडी25+ नियामक टी कोशिकाओं (ट्रेग्स) की कम संख्या, उनके एनेर्जिक फेनोटाइप और विविध एंटीजन विशिष्टता इस शक्तिशाली टॉल्रोजेनिक आबादी का उपयोग करने के लिए ऑटोइम्यूनिटी और प्रत्यारोपण अस्वीकृति के इलाज के लिए प्रमुख चुनौतियां पेश करती हैं। इस अध्ययन में, हम ऑटोइम्यून प्रवण गैर मोटापे से ग्रस्त मधुमेह वाले चूहों से एंटीजन-विशिष्ट टीरेग्स को विस्तारित करने के लिए एक मजबूत विधि का वर्णन करते हैं। शुद्ध CD4+ CD25+ Tregs को एंटी- CD3, एंटी- CD28, और इंटरल्यूकिन 2 के संयोजन का उपयोग करके 2 सप्ताह से भी कम समय में इन विट्रो में 200 गुना तक बढ़ाया गया था। विस्तारित Tregs एक शास्त्रीय कोशिका सतह फेनोटाइप व्यक्त करते हैं और प्रभावक टी कोशिका कार्यों को दबाने के लिए इन विट्रो और इन विवो दोनों में कार्य करते हैं। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि एंटीजन-विशिष्ट टीरेग्स की छोटी संख्या रोग की शुरुआत के बाद मधुमेह को उलट सकती है, जो ऑटोइम्यूनोसिटी के लिए सेलुलर इम्यूनोथेरेपी के लिए एक उपन्यास दृष्टिकोण का सुझाव देती है।

2389574

उद्देश्य स्टैथमिन के अति- अभिव्यक्ति को आक्रामक एंडोमेट्रियल कार्सिनोमा और इस बीमारी में PI3Kinase अवरोधकों के लिए एक क्षमता से जोड़ा गया है। हम एक बड़े संभावित बहु-केंद्रित सेटिंग में स्टैथमिन अभिव्यक्ति के पूर्वानुमान मूल्य को मान्य करना चाहते थे। चूंकि लिम्फ नोड नमूनाकरण वर्तमान शल्य चिकित्सा चरण का हिस्सा है, इसलिए हमारा उद्देश्य यह भी परीक्षण करना था कि क्या एंडोमेट्रियल क्यूरेटेज नमूनों में स्टैथमिन अभिव्यक्ति लिम्फ नोड मेटास्टेसिस की भविष्यवाणी कर सकती है। प्रयोगात्मक डिजाइन लिम्फ नोड की स्थिति और जीवित रहने सहित क्लिनिकोपैथोलॉजिकल चर के संबंध में जैविक ट्यूमर मार्कर स्टैथमिन की जांच के लिए 10 केंद्रों से कुल 1,076 एंडोमेट्रियल कैंसर रोगियों को भर्ती किया गया है। 477 हिस्टेरेक्टॉमी और 818 क्यूरेटज नमूनों में स्टेथमिन इम्यूनोहिस्टोकेमिकल स्टैनिंग की गई। परिणाम 71 प्रतिशत रोगियों (n = 763) को लिम्फ नोड नमूनाकरण के अधीन किया गया, जिनमें से 12% में मेटास्टैटिक नोड्स (n = 94) थे। स्टैथमिन की अति- अभिव्यक्ति 37% (302 में से 818) क्युरेटज और 18% (84 में से 477) हिस्टेरेक्टॉमी नमूनों में जांच की गई। क्युरेट और हिस्टेरेक्टॉमी नमूनों में स्टेथमिन अति- अभिव्यक्ति अत्यधिक सहसंबद्ध थी और गैर- एंडोमेट्रोइड हिस्टोलॉजी, उच्च ग्रेड और एन्यूप्लॉइडी के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़ी हुई थी। पूर्व-सक्रिय क्युरेटज नमूनों में स्टैथमिन विश्लेषण लिम्फ नोड मेटास्टेसिस के साथ महत्वपूर्ण रूप से सहसंबद्ध था, और एक स्वतंत्र भविष्यवाणीकर्ता था। उच्च स्टैथमिन अभिव्यक्ति रोग-विशिष्ट जीवित रहने (पी ≤ 0. 002) के साथ जुड़ा हुआ था दोनों curettage और hysterectomy नमूनों में। निष्कर्ष स्टैथमिन इम्यूनोहिस्टोकेमिकल स्टैनिंग लिम्फ नोड मेटास्टेसिस और खराब उत्तरजीविता के साथ एंडोमेट्रियल कार्सिनोमा की पहचान करता है। PI3Kinase अवरोध के लिए प्रतिक्रिया के लिए एक भविष्य कहनेवाला मार्कर के रूप में और एंडोमेट्रियल कार्सिनोमा में लिम्फ नोड नमूनाकरण के लिए रोगियों को स्तरीकृत करने के लिए एक उपकरण के रूप में मूल्य, निर्धारित किया जाना बाकी है।

2391552

परिचय एक सूजन प्रतिक्रिया की प्रेरणा हृदय-पल्मोनेरी बाईपास (सीपीबी) के बाद होने वाली जटिलताओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। स्टैटिन दवाओं को तेजी से शक्तिशाली विरोधी भड़काऊ प्रभाव के रूप में मान्यता दी जा रही है और इसलिए सीपीबी में चोट के एक महत्वपूर्ण तंत्र को प्रभावित करने की क्षमता है, हालांकि वर्तमान में इस बात की कोई पुष्टि नहीं है कि यह वास्तव में मामला है। हमारा उद्देश्य यह था कि क्या प्री-ऑपरेटिव प्रोफिलैक्टिक स्टैटिन थेरेपी, प्लेसबो या मानक देखभाल की तुलना में, सीपीबी के साथ हृदय सर्जरी से गुजरने वाले लोगों में सूजन प्रतिक्रिया को कम कर सकती है। हमने सीपीबी के साथ खुले दिल की सर्जरी के सभी यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों (आरसीटी) के लिए एक व्यवस्थित और व्यापक साहित्य खोज की, जिसमें सीपीबी से पहले रोगनिरोधी स्टेटिन उपचार प्राप्त करने वाले वयस्कों या बच्चों में, रिपोर्ट किए गए परिणामों के साथ, जिनमें सूजन के मार्कर शामिल थे। दो लेखकों ने स्वतंत्र रूप से पात्र अध्ययनों की पहचान की, डेटा निकाला और मानकीकृत उपकरणों का उपयोग करके अध्ययन की गुणवत्ता का मूल्यांकन किया। भारित औसत अंतर (WMD) प्राथमिक सारांश सांख्यिकीय था जिसमें यादृच्छिक प्रभाव मॉडल का उपयोग करके डेटा एकत्र किया गया था। जब डेटा को एकत्रित नहीं किया जा सका तब वर्णनात्मक विश्लेषण का प्रयोग किया गया। परिणाम समीक्षा में आठ आरसीटी शामिल किए गए थे, प्रत्येक सूजन परिणाम के लिए परीक्षणों की संख्या और भी सीमित थी। संयुक्त आंकड़ों ने इंटरल्यूकिन 6 और 8 (आईएल -6, आईएल -8), पीक हाई सेंसिटिविटी सी- रिएक्टिव प्रोटीन (एचएससीआरपी), और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर- अल्फा (टीएनएफ- अल्फा) में सीपीबी के बाद वृद्धि को कम करने के लिए स्टेटिन के उपयोग के साथ लाभ दिखाया (डब्ल्यूएमडी [95% विश्वास अंतराल (सीआई) ] -23. 5 पीजी/ एमएल [-36. 6 से -10. 5]; -23. 4 पीजी/ एमएल [-35. 8 से -11. 0]; -15. 3 मिलीग्राम/ एल [सीआई -26. 9 से -3. 7]; -2. 10 पीजी/ एमएल [-3. 83 से -0. 37] क्रमशः) । बहुत सीमित आरसीटी साक्ष्य से पता चलता है कि प्रोफिलैक्टिक स्टैटिन थेरेपी भी न्यूट्रोफिल सीडी 11 बी और घुलनशील पी (एसपी) -सेलेक्टिन सहित सीपीबी के बाद आसंजन अणुओं को कम कर सकती है। निष्कर्ष यद्यपि आरसीटी साक्ष्य से संकेत मिलता है कि स्टेटिन थेरेपी से पोस्ट-सीपीबी सूजन में कमी आई है, लेकिन महत्वपूर्ण सीमाओं के कारण साक्ष्य निश्चित नहीं है। कई परीक्षण पद्धतिगत रूप से कठोर नहीं थे और स्टैटिन हस्तक्षेप इस छोटी संख्या में अध्ययनों में अत्यधिक परिवर्तनशील था। इस व्यवस्थित समीक्षा से पता चलता है कि सीपीबी से पहले स्टेटिन थेरेपी के संभावित विरोधी भड़काऊ प्रभाव के संबंध में वर्तमान साहित्य में एक महत्वपूर्ण अंतर है।

2402323

जीनोम-व्यापी प्रतिलिपि संख्या प्रोफाइल को 41 प्राथमिक मूत्राशय ट्यूमर में सरणी-आधारित तुलनात्मक जीनोमिक हाइब्रिडाइजेशन (सरणी सीजीएच) का उपयोग करके विशेषता दी गई थी। पहले से पहचाने गए परिवर्तनों के अलावा, कई छोटे जीनोमिक क्षेत्रों में परिवर्तनों की पहचान की गई, कुछ उच्च-स्तरीय प्रवर्धन या समलक्षण विलोपन के साथ। 192 जीनोमिक क्लोन के लिए उच्च स्तरीय प्रवर्धन का पता लगाया गया, जो सबसे अधिक 6p22.3 (E2F3), 8p12 (FGFR1), 8q22.2 (CMYC), 11q13 (CCND1, EMS1, INT2) और 19q13.1 (CCNE) पर पाया गया। 51 जीनोमिक क्लोन में समविभक्त विलोपन का पता लगाया गया, जिसमें चार में एक से अधिक मामलों में विलोपन दिखाया गया था: 9p21.3 (CDKN2A/p16, नौ मामलों में), 8p23.1 (तीन मामलों) में एक, और 11p13 (दो मामलों) में एक में दो क्लोन मैपिंग। CCNE1 युक्त क्लोन की प्रतिलिपि संख्या वृद्धि और ERBB2 की वृद्धि के बीच और CCND1 की वृद्धि और TP53 के विलोपन के बीच महत्वपूर्ण सहसंबंध देखे गए। इसके अतिरिक्त, सीसीएनडी1 के लाभ और ई2एफ3 के लाभ के बीच एक महत्वपूर्ण पूरक संबंध था। यद्यपि प्रतिलिपि संख्या परिवर्तन और ट्यूमर चरण या ग्रेड के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं था, जीनोमिक लोकी के बीच जुड़े व्यवहार से पता चलता है कि मूत्राशय ट्यूमर जीव विज्ञान के लिए महत्वपूर्ण मार्गों को समझने में सरणी सीजीएच तेजी से महत्वपूर्ण होगा।

2405259

वंश-विशिष्ट क्रोमैटिन और मेथिलेशन स्थिति की स्थापना और रखरखाव के माध्यम से अद्वितीय सेलुलर पहचान को परिभाषित करने में एपिजेनेटिक मॉडिफायरों की मौलिक भूमिका होती है। डीएनए के कई संशोधनों जैसे 5-हाइड्रॉक्सीमेथिलसाइटोसिन (5hmC) को दस ग्यारह ट्रांसलोकेशन (टेट) मेथिलसाइटोसिन डाइऑक्सीजेनेज परिवार के सदस्यों द्वारा उत्प्रेरित किया जाता है, और डीएनए मेथिलिशन से स्वतंत्र रूप से क्रोमैटिन वास्तुकला और जीन प्रतिलेखन को विनियमित करने में टेट प्रोटीन की भूमिकाओं को धीरे-धीरे उजागर किया गया है। हालांकि, डीएनए मेथिलिशन को मॉड्यूल करने में उनकी भूमिका से स्वतंत्र टेट प्रोटीन द्वारा प्रतिरक्षा और सूजन का विनियमन काफी हद तक अज्ञात है। यहां हम दिखाते हैं कि Tet2 ने डेंड्रिक कोशिकाओं और मैक्रोफेज सहित जन्मजात माइलॉयड कोशिकाओं में सूजन के समाधान के दौरान इंटरल्यूकिन -6 (IL-6) प्रतिलेखन के सक्रिय दमन का चयनात्मक रूप से मध्यस्थता की है। लिपोपोलिसैकेराइड चुनौती के दौरान उत्तर के अंत में टीईटी 2 के नुकसान के परिणामस्वरूप आईएल - 6 सहित कई भड़काऊ मध्यस्थों के अपरेग्यूलेशन में वृद्धि हुई। वन्य प्रकार के चूहों की तुलना में Tet2- कम चूहों में एंडोटॉक्सिन सदमे और डेक्सट्रान- सल्फेट- सोडियम प्रेरित कोलाइटिस के लिए अधिक संवेदनशील थे, जो अधिक गंभीर भड़काऊ फेनोटाइप और IL- 6 उत्पादन में वृद्धि प्रदर्शित करते थे। आईकबीजे, एक आईएल -6 विशिष्ट प्रतिलेखन कारक, आईएल -6 प्रमोटर के लिए टेट 2 के विशिष्ट लक्ष्यीकरण का मध्यस्थता करता है, जो आगे सूजन के प्रारंभिक और संकल्प चरणों में आईकबीजे की विपरीत नियामक भूमिकाओं को इंगित करता है। डीएनए मेथिलिशन और हाइड्रॉक्सीमेथिलिशन से स्वतंत्र दमन तंत्र के लिए, Tet2 ने Hdac2 को भर्ती किया और हिस्टोन deacetylation के माध्यम से Il6 के प्रतिलेखन को दबाया। हम हिस्टोन डीएसिटिलेशन के माध्यम से Tet2 की जीन-विशिष्ट प्रतिलेखन दमन गतिविधि के लिए और सूजन को हल करने के लिए क्रोमैटिन स्तर पर निरंतर प्रतिलेखन सक्रियण की रोकथाम के लिए तंत्रात्मक साक्ष्य प्रदान करते हैं।

2417551

टीएनएफआर/टीएनएफ सुपरफैमिली के सदस्य प्रतिरक्षा कार्य के विभिन्न पहलुओं को नियंत्रित कर सकते हैं। पिछले 10 वर्षों के शोध से पता चला है कि इस परिवार में सबसे महत्वपूर्ण और प्रमुख बातचीत में से एक OX40 (CD134) और उसके साथी OX40L (CD252) के बीच है। ये अणु पारंपरिक सीडी4 और सीडी8 टी कोशिकाओं को दृढ़ता से नियंत्रित करते हैं, और हाल के आंकड़े एनकेटी कोशिका और एनके कोशिका कार्य को मॉड्यूल करने के साथ-साथ पेशेवर एंटीजन-प्रस्तुत कोशिकाओं और विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं जैसे कि मास्ट कोशिकाओं, चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं और एंडोथेलियल कोशिकाओं के साथ क्रॉस-टॉक की मध्यस्थता करने की उनकी क्षमता को उजागर कर रहे हैं। इसके अतिरिक्त, OX40-OX40L परस्पर क्रियाएं नियामक टी कोशिकाओं के अंतर और गतिविधि को बदल देती हैं। OX40L को अवरुद्ध करने से ऑटोइम्यून और सूजन संबंधी रोग के कई पशु मॉडल में मजबूत चिकित्सीय प्रभाव उत्पन्न हुए हैं, और, एक संभावित नैदानिक भविष्य के अनुरूप, OX40 सिग्नलिंग को उत्तेजित करने वाले अभिकर्मक टीकाकरण के साथ-साथ कैंसर के उपचार के लिए सहायक के रूप में वादा दिखा रहे हैं।

2424794

क्योंकि बच्चे अधिक वजन वाले, अस्वास्थ्यकर और अयोग्य हो रहे हैं, बचपन में सक्रिय जीवन शैली के न्यूरोकॉग्निटिव लाभों को समझना महत्वपूर्ण सार्वजनिक स्वास्थ्य और शैक्षिक निहितार्थ है। पशु अनुसंधान से पता चला है कि एरोबिक व्यायाम हिप्पोकैम्पस में बढ़ी हुई कोशिका प्रजनन और जीवित रहने के साथ-साथ हिप्पोकैम्पस-निर्भर सीखने और स्मृति को बढ़ाने से संबंधित है। हाल के साक्ष्य इस संबंध को वृद्ध लोगों तक फैलाते हैं, यह सुझाव देते हुए कि वृद्ध वयस्कों में उच्च एरोबिक फिटनेस स्तर बढ़ी हुई हिप्पोकैम्पल मात्रा और बेहतर स्मृति प्रदर्शन से जुड़े हैं। वर्तमान अध्ययन का उद्देश्य किशोरावस्था से पहले के बच्चों के नमूने में फिटनेस, हिप्पोकैम्पल वॉल्यूम और स्मृति के बीच संबंध को और विस्तारित करना था। इस उद्देश्य के लिए, चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग का उपयोग किया गया था यह जांचने के लिए कि क्या उच्च और निम्न फिट 9 और 10 वर्षीय बच्चों ने हिप्पोकैम्पल मात्रा में अंतर दिखाया और यदि अंतर एक आइटम और संबंधपरक स्मृति कार्य पर प्रदर्शन से संबंधित थे। संबंधपरक लेकिन वस्तुपरक स्मृति मुख्यतः हिप्पोकैम्पस द्वारा समर्थित है। पूर्वानुमानों के अनुरूप, उच्च फिट बच्चों ने कम फिट बच्चों की तुलना में अधिक द्विपक्षीय हिप्पोकैम्पल वॉल्यूम और बेहतर संबंधपरक स्मृति कार्य प्रदर्शन दिखाया। हिप्पोकैम्पल वॉल्यूम भी संबंधपरक पर प्रदर्शन के साथ सकारात्मक रूप से जुड़ा हुआ था लेकिन आइटम मेमोरी कार्य नहीं था। इसके अलावा, द्विपक्षीय हिप्पोकैम्पल वॉल्यूम फिटनेस स्तर (वीओ) और संबंधपरक स्मृति के बीच संबंध को मध्यस्थता करने के लिए पाया गया था। एरोबिक फिटनेस, न्यूक्लियस एक्यूमबेंस वॉल्यूम और मेमोरी के बीच कोई संबंध नहीं बताया गया था, जो हिप्पोकैम्पस पर फिटनेस के परिकल्पित विशिष्ट प्रभाव को मजबूत करता है। यह निष्कर्ष पहली बार यह संकेत देते हैं कि एरोबिक फिटनेस किशोरावस्था पूर्व के मानव मस्तिष्क की संरचना और कार्य से संबंधित हो सकती है।

2425364

उद्देश्य गर्भावस्था के परिणामों और जन्म चरों पर 25-हाइड्रॉक्सीविटामिन डी (25-ओएचडी) के स्तर के प्रभाव का आकलन करना। डिजाइन व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण। डेटा स्रोत मेडलाइन (1966 से अगस्त 2012), पबमेड (2008 से अगस्त 2012), एम्बेस (1980 से अगस्त 2012), सिनाहल (1981 से अगस्त 2012), व्यवस्थित समीक्षाओं का कोचरैन डेटाबेस और पंजीकृत नैदानिक परीक्षणों का कोचरैन डेटाबेस। अध्ययन चयन गर्भावस्था के दौरान सीरम 25-ओएचडी स्तरों और ब्याज के परिणामों (पूर्व-एक्लैम्पसिया, गर्भावस्था मधुमेह, जीवाणु योनिशोथ, सिजेरियन सेक्शन, गर्भावस्था की उम्र के शिशुओं के लिए छोटा, जन्म वजन, जन्म लंबाई, और सिर की परिधि) के बीच संबंध पर रिपोर्टिंग अध्ययन। डेटा निष्कर्षण दो लेखकों ने स्वतंत्र रूप से मूल शोध लेखों से डेटा निकाला, जिसमें अध्ययन की गुणवत्ता के प्रमुख संकेतक शामिल थे। हमने सबसे अधिक समायोजित बाधा अनुपात और भारित औसत अंतर को एकत्र किया। विभिन्न रोगी विशेषताओं और अध्ययन की गुणवत्ता का प्रतिनिधित्व करने वाले उपसमूहों में संघों का परीक्षण किया गया। परिणाम 3357 अध्ययनों की पहचान की गई और पात्रता के लिए उनकी समीक्षा की गई। अंतिम विश्लेषण में 31 योग्य अध्ययन शामिल किए गए थे। 25-ओएचडी के अपर्याप्त सीरम स्तर गर्भावस्था मधुमेह (पूल किए गए बाधा अनुपात 1.49, 95% विश्वास अंतराल 1. 18 से 1. 89), प्री-एक्लैंप्सिया (1. 79, 1. 25 से 2. 58) और गर्भावस्था आयु के शिशुओं के लिए छोटे (1. 85, 1. 52 से 2. 26) के साथ जुड़े थे। कम सीरम 25-ओएचडी स्तर वाली गर्भवती महिलाओं में बैक्टीरियल वैगिनोसिस और कम जन्म वजन वाले शिशुओं का खतरा बढ़ जाता है, लेकिन सिजेरियन सेक्शन द्वारा प्रसव नहीं होता है। निष्कर्ष विटामिन डी की कमी गर्भावस्था के मधुमेह, प्री-एक्लम्पसिया और गर्भावस्था की उम्र के शिशुओं के लिए छोटे के बढ़ते जोखिम से जुड़ी है। 25-ओएचडी के निम्न स्तर वाली गर्भवती महिलाओं में बैक्टीरियल वैगिनोसिस और कम जन्म वजन वाले शिशुओं का खतरा अधिक था, लेकिन सिजेरियन सेक्शन द्वारा प्रसव नहीं हुआ।

2436602

मनोसामाजिक तनाव प्रतिरक्षा कार्य में परिवर्तन और चिंता और अवसाद सहित मनोवैज्ञानिक विकारों के विकास से जुड़ा हुआ है। यहाँ हम दिखाते हैं कि चूहों में दोहराई गई सामाजिक हार ने मस्तिष्क के क्षेत्रों में सी-फॉस रंग को बढ़ाया जो भय और खतरे के मूल्यांकन से जुड़े हैं और बीटा-एड्रेनेर्जिक रिसेप्टर-निर्भर तरीके से चिंता-जैसे व्यवहार को बढ़ावा दिया है। बार-बार सामाजिक हार से मस्तिष्क में तस्करी करने वाले CD11b ((+) / CD45 ((उच्च) / Ly6C ((उच्च) मैक्रोफेज की संख्या में भी काफी वृद्धि हुई। इसके अलावा, सामाजिक हार के बाद माइक्रोग्लिया (सीडी14, सीडी86, और टीएलआर4) और मैक्रोफेज (सीडी14 और सीडी86) की सतह पर कई सूजन मार्कर बढ़ गए थे। बार-बार सामाजिक हार ने मध्यस्थ अमिगडाला, पूर्ववर्ती कोर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस में डर्मेटिफाइड माइक्रोग्लिया की उपस्थिति को भी बढ़ा दिया। इसके अलावा, माइक्रोग्लिया के एमआरएनए विश्लेषण से संकेत मिला कि बार-बार सामाजिक हार ने इंटरल्यूकिन (आईएल) -१-बी के स्तर को बढ़ाया और ग्लूकोकोर्टिकोइड प्रतिक्रियाशील जीन के स्तर को कम कर दिया [ग्लूकोर्टिकोइड-प्रेरित ल्यूसिन ज़िप (जीआईएलजेड) और एफके५०६ बाध्यकारी प्रोटीन-५१ (एफकेबीपी५१) ]। माइक्रोग्लिया और मैक्रोफेज में तनाव-निर्भर परिवर्तन को प्रोप्रानोलोल द्वारा रोका गया, जो एक β- एड्रेनेर्जिक रिसेप्टर विरोधी है। सामाजिक रूप से पराजित चूहों से अलग किए गए और एक्स वाइवो में संवर्धित माइक्रोग्लिया ने नियंत्रण चूहों से माइक्रोग्लिया की तुलना में लिपोपोलिसैकेराइड के साथ उत्तेजना के बाद आईएल -6, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-α, और मोनोसाइट केमोएट्रैक्टेंट प्रोटीन - 1 के उच्च स्तर का उत्पादन किया। अंत में, दोहराई गई सामाजिक हार ने IL-1 रिसेप्टर प्रकार-1 में कमी वाले चूहों में c-Fos सक्रियण को बढ़ाया, लेकिन कार्यात्मक IL-1 रिसेप्टर प्रकार-1 की अनुपस्थिति में चिंता-जैसे व्यवहार या माइक्रोग्लिया सक्रियण को बढ़ावा नहीं दिया। ये निष्कर्ष बताते हैं कि दोहराया सामाजिक हार-प्रेरित चिंता-जैसे व्यवहार और माइक्रोग्लिया की बढ़ी हुई प्रतिक्रियाशीलता β- एड्रेनेर्जिक और IL-1 रिसेप्टर्स के सक्रियण पर निर्भर थी।

2437807

मानव भ्रूण स्टेम कोशिकाओं की उल्लेखनीय विकास क्षमता और प्रतिकृति क्षमता प्रत्यारोपण चिकित्सा के लिए विशिष्ट कोशिका प्रकारों की लगभग असीमित आपूर्ति का वादा करती है। यहाँ हम मानव ईएस कोशिकाओं से तंत्रिका पूर्ववर्ती कोशिकाओं के इन विट्रो विभेदन, संवर्धन और प्रत्यारोपण का वर्णन करते हैं। भ्रूण के अंगों में एकत्रीकरण के बाद, फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर 2 (एफजीएफ -2) की उपस्थिति में अलग-अलग ईएस कोशिकाओं ने बड़ी संख्या में तंत्रिका ट्यूब जैसी संरचनाएं बनाईं। इन संरचनाओं के भीतर तंत्रिका पूर्ववर्ती को चयनात्मक एंजाइमी पाचन द्वारा अलग किया गया और अंतर आसंजन के आधार पर आगे शुद्ध किया गया। एफजीएफ-2 की वापसी के बाद, वे न्यूरॉन्स, एस्ट्रोसाइट्स और ओलिगोडेंड्रोसाइट्स में भिन्न हो गए। नवजात चूहे के मस्तिष्क में प्रत्यारोपण के बाद, मानव ईएस कोशिका से प्राप्त तंत्रिका पूर्ववर्ती को विभिन्न प्रकार के मस्तिष्क क्षेत्रों में शामिल किया गया, जहां वे न्यूरॉन्स और एस्ट्रोसाइट्स दोनों में भिन्न हुए। प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में कोई टेराटोमा गठन नहीं देखा गया। इन परिणामों में मानव ईएस कोशिकाओं को संभावित तंत्रिका तंत्र की मरम्मत के लिए प्रत्यारोपित तंत्रिका पूर्ववर्ती के स्रोत के रूप में दर्शाया गया है।

2443495

कैंडिडा अल्बिकन्स लिपिड मेटाबोलाइट्स का उत्पादन करता है जो कार्यशील रूप से मेजबान प्रोस्टाग्लैंडिन के समान होते हैं। इन अध्ययनों से, द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री का उपयोग करके, यह पता चलता है कि C. albicans प्रामाणिक प्रोस्टाग्लैंडिन E ((2) (PGE ((2)) को अराकिडोनिक एसिड से उत्पन्न करता है। अधिकतम पीजीई (२) उत्पादन स्थिर-चरण संस्कृति सुपरनाटेंट्स और स्थिर-चरण कोशिकाओं से उत्पन्न सेल-मुक्त lysates में 37 डिग्री सेल्सियस पर प्राप्त किया गया था। दिलचस्प बात यह है कि PGE(2) उत्पादन को गैर विशिष्ट साइक्लोऑक्सीजेनेज और लिपोऑक्सीजेनेज दोनों अवरोधकों द्वारा रोका जाता है लेकिन साइक्लोऑक्सीजेनेज 2 आइसोएंजाइम के लिए विशिष्ट अवरोधकों द्वारा नहीं। सी. अल्बिकन्स जीनोम में एक साइक्लोऑक्सीजेनेज समकक्ष नहीं होता है; हालांकि, कई जीन जो सी. अल्बिकन्स से प्रोस्टाग्लैंडिन उत्पादन में भूमिका निभा सकते हैं, की जांच की गई थी। यह पाया गया कि एक सी. अल्बिकन्स फैटी एसिड डिसैचुरेस होमॉलॉग (ओले2) और एक मल्टीकॉपर ऑक्सीडेस होमॉलॉग (फेट3) प्रोस्टाग्लैंडिन उत्पादन में भूमिका निभाते हैं, जिसमें ओले2/ओले2 और फेट3/फेट3 उत्परिवर्ती उपभेदों में मूल उपभेदों की तुलना में कम पीजीई(2) स्तर प्रदर्शित होते हैं। यह कार्य दर्शाता है कि सी. अल्बिकन्स में पीजीई (२) का संश्लेषण नए मार्गों के माध्यम से होता है।

2466614

उत्परिवर्ती बौने और कैलोरी-प्रतिबंधित चूहों को स्वस्थ उम्र बढ़ने और असामान्य रूप से लंबे जीवन काल से लाभ होता है। इसके विपरीत, डीएनए मरम्मत-अपूर्ण प्रोगेरॉयड सिंड्रोम के लिए माउस मॉडल उम्र और समय से पहले मर जाते हैं। स्तनधारियों की दीर्घायु को नियंत्रित करने वाले तंत्रों की पहचान करने के लिए, हमने जीनोम-व्यापी जिगर अभिव्यक्ति प्रोफाइल के बीच समानताओं की मात्रा निर्धारित की चूहों के साथ जीवन काल के इन दो चरम सीमाओं के साथ। उम्मीद के विपरीत, हम महत्वपूर्ण, जीनोम-व्यापी अभिव्यक्ति संघों को प्रोगेरॉयड और लंबे समय तक रहने वाले चूहों के बीच पाते हैं। बाद में, अत्यधिक प्रतिनिधित्व वाली जैविक प्रक्रियाओं के विश्लेषण से पता चला कि देरी और समय से पहले उम्र बढ़ने दोनों में तनाव प्रतिक्रियाओं में वृद्धि के साथ अंतःस्रावी और ऊर्जा मार्गों का दमन होता है। प्राकृतिक उम्र बढ़ने में इन प्रक्रियाओं की प्रासंगिकता का परीक्षण करने के लिए, हमने पूरे चूहे वयस्क जीवनकाल में यकृत, फेफड़े, गुर्दे और मिर्गी के ट्रांसक्रिप्टोम की तुलना की और बाद में एक स्वतंत्र उम्र बढ़ने वाले समूह पर इन निष्कर्षों की पुष्टि की। अधिकांश जीन में सभी चार अंगों में समान अभिव्यक्ति परिवर्तन दिखाई दिए, जो उम्र बढ़ने के साथ एक प्रणालीगत प्रतिलेखन प्रतिक्रिया को इंगित करता है। इस प्रणालीगत प्रतिक्रिया में वही जैविक प्रक्रियाएं शामिल हैं जो प्रोगेरॉयड और लंबे समय तक रहने वाले चूहों में ट्रिगर की जाती हैं। हालांकि, जीनोम-व्यापी पैमाने पर, स्वाभाविक रूप से वृद्ध चूहों के ट्रांसक्रिप्टोम ने प्रोगेरॉयड के लिए एक मजबूत संबंध दिखाया लेकिन लंबे समय तक रहने वाले चूहों के लिए नहीं। इस प्रकार, अंतःस्रावी और चयापचय परिवर्तन जीनोटॉक्सिक तनाव या भुखमरी के लिए "उत्थान" प्रतिक्रियाओं का संकेत हैं, जबकि प्राकृतिक उम्र बढ़ने के साथ जीन अभिव्यक्ति में जीनोम-व्यापी संघ जैविक उम्र का संकेत हैं, जो इस प्रकार स्वास्थ्य-अवधि विस्तार के उद्देश्य से उपचार के प्रो- और एंटी-एजिंग प्रभावों को रेखांकित कर सकते हैं।

2474731

कॉर्निया एक प्रतिरक्षा विशेषाधिकार प्राप्त ऊतक है। चूंकि अर्गीनस को अर्गीनिन को कम करके टी-सेल फ़ंक्शन को मॉड्यूल करने के लिए पाया गया है, इसलिए हमने मुरिन प्रत्यारोपण मॉडल का उपयोग करके कॉर्निया में अर्गीनस की अभिव्यक्ति और प्रतिरक्षा विशेषाधिकार में इसकी संभावित भूमिका की जांच की। हमने पाया कि चूहों की कॉर्निया के एंडोथेलियम और एपिथेलियम दोनों कार्यात्मक अर्गिनैस I को व्यक्त करते हैं, जो इन विट्रो संस्कृति प्रणाली में टी-सेल प्रजनन को डाउन-रेगुलेट करने में सक्षम है। विशिष्ट अर्गिनैस अवरोधक एन-हाइड्रॉक्सी-नोर-एल-एर्ग का उपभोग करने वाले चूहों में एलोजेनिक सी57बीएल/ 6 (बी 6) कॉर्निया ग्राफ्ट के त्वरित अस्वीकृति का परिणाम हुआ। इसके विपरीत, अर्गिनिजास गतिविधि के इन विवो अवरोध का प्राथमिक त्वचा प्रत्यारोपण के अस्वीकृति के पाठ्यक्रम को बदलने में कोई प्रभाव नहीं था जो कम, यदि कोई हो, तो अर्गिनिजास व्यक्त करते हैं। इसके अतिरिक्त, अर्गिनैस के अवरोधन से प्रणालीगत टी- कोशिका प्रजनन में परिवर्तन नहीं हुआ। ये आंकड़े बताते हैं कि अर्गीनस कॉर्निया में कार्यशील है और आंख की प्रतिरक्षा विशेषाधिकार में योगदान देता है, और अर्गीनस का मॉड्यूलेशन ग्राफ्ट के अस्तित्व में योगदान देता है।

2479538

पृष्ठभूमि शाइन-डल्गारनो (एसडी) सिग्नल को लंबे समय से प्रोकैरियोट्स में प्रमुख अनुवाद आरंभ सिग्नल के रूप में देखा गया है। हाल ही में, लीडरलेस जीन, जिनके एमआरएनए पर 5 -अपरिवर्तित क्षेत्रों (5 -यूटीआर) की कमी है, को आर्किया में प्रचुर मात्रा में दिखाया गया है। हालांकि, बैक्टीरिया में आरंभिक तंत्र पर वर्तमान बड़े पैमाने पर इन सिलिको विश्लेषण मुख्य रूप से एसडी-नेतृत्व वाले आरंभिक मार्ग पर आधारित हैं, जो कि लीडरलेस एक के अलावा है। बैक्टीरिया में लीडरलेस जीन का अध्ययन खुला रहता है, जो प्रोकैरियोट्स के लिए अनुवाद आरंभ तंत्र की अनिश्चित समझ का कारण बनता है। परिणाम यहाँ, हम 953 बैक्टीरियल और 72 आर्कियल जीनोमों में सभी जीन के अनुवाद आरंभ क्षेत्रों में संकेतों का अध्ययन करते हैं, फिर बैक्टीरिया में नेता रहित जीन के मद्देनजर एक विकासवादी परिदृश्य का निर्माण करने का प्रयास करते हैं। एक एल्गोरिथ्म के साथ एक जीनोम के लिए जीन के अपस्ट्रीम क्षेत्रों में बहु-संकेत की पहचान करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, हम सभी जीन को एसडी-नेतृत्वित, टीए-नेतृत्वित और असामान्य जीन में वर्गीकृत करते हैं उनके अपस्ट्रीम अनुक्रमों में सबसे संभावित संकेत की श्रेणी के अनुसार। विशेष रूप से, बैक्टीरिया में अनुवाद आरंभ स्थल (टीआईएस) के बारे में 10 बीपी अपस्ट्रीम में टीए-जैसे संकेतों की घटना का सबसे अधिक संभावना है कि इसका मतलब है कि नेताहीन जीन। निष्कर्ष हमारे विश्लेषण से पता चलता है कि विभिन्न प्रकार के जीवाणुओं में नेताहीन जीन पूरी तरह से व्यापक हैं, हालांकि प्रमुख नहीं हैं। विशेष रूप से एक्टिनोबैक्टीरिया और डीइनोकोकस-थर्मस के लिए, बीस प्रतिशत से अधिक जीन नेताहीन हैं। निकट से संबंधित जीवाणु जीनोम में विश्लेषण किया गया, हमारे परिणामों का तात्पर्य है कि अनुवाद आरंभ तंत्र का परिवर्तन, जो एक सामान्य पूर्वज से प्राप्त जीन के बीच होता है, रैखिक रूप से वंशानुगत संबंध पर निर्भर है। नेतृत्वहीन जीन के मैक्रोइवोल्यूशन पर विश्लेषण से यह भी पता चलता है कि बैक्टीरिया में नेतृत्वहीन जीन के अनुपात में विकास में गिरावट की प्रवृत्ति है।

2481032

Sirt1 एक एनएडी ((+) -निर्भर वर्ग III deacetylase है जो एक सेलुलर ऊर्जा सेंसर के रूप में कार्य करता है। परिधीय ऊतकों में इसके अच्छी तरह से वर्णित प्रभावों के अलावा, उभरते हुए साक्ष्य बताते हैं कि न्यूरोनल Sirt1 गतिविधि ऊर्जा संतुलन और ग्लूकोज चयापचय के केंद्रीय विनियमन में भूमिका निभाता है। इस विचार का मूल्यांकन करने के लिए, हमने Sirt1 न्यूरॉन-विशिष्ट नॉकआउट (SINKO) चूहों को उत्पन्न किया। मानक चॉव और एचएफडी दोनों पर, सिन्को चूहों में सिर्ट चूहों की तुलना में अधिक इंसुलिन संवेदनशीलता थी। इस प्रकार, SINKO चूहों में उपवास के दौरान इंसुलिन का स्तर कम, ग्लूकोज सहिष्णुता में सुधार और इंसुलिन सहिष्णुता, और हाइपरइन्सुलिनमिक यूग्लिसिमिक क्लैंप अध्ययन के दौरान बढ़ी हुई प्रणालीगत इंसुलिन संवेदनशीलता थी। सिंको चूहों की हाइपोथालामिक इंसुलिन संवेदनशीलता भी नियंत्रणों की तुलना में बढ़ी थी, जैसा कि PI3K के हाइपोथालामिक सक्रियण, एक्ट और फॉक्सओ 1 के फॉस्फोरिलाइजेशन द्वारा मूल्यांकन किया गया था। इंसुलिन के इंट्रासेरेब्रोवेन्ट्रिकुलर इंजेक्शन ने नियंत्रण की तुलना में SINKO चूहों में ग्लूकोज सहिष्णुता और इंसुलिन संवेदनशीलता में सुधार के लिए एक बड़ा प्रणालीगत प्रभाव का नेतृत्व किया। इन विवो परिणामों के अनुरूप, इंसुलिन- प्रेरित AKT और FoxO1 फॉस्फोरिलाइजेशन को एक संवर्धित हाइपोथैलेमिक सेल लाइन में Sirt1 के अवरोध द्वारा बढ़ाया गया था। तंत्रात्मक रूप से, इस प्रभाव को सीधे IRS-1 कार्य को deacetylate और दमन करने के लिए Sirt1 के कम प्रभाव के लिए पता लगाया गया था। SINKO चूहों में बढ़ा हुआ केंद्रीय इंसुलिन सिग्नलिंग यकृत, मांसपेशियों और वसा ऊतक में बढ़े हुए इंसुलिन रिसेप्टर सिग्नल ट्रांसडक्शन के साथ था। सारांश में, हम निष्कर्ष निकालते हैं कि न्यूरोनल Sirt1 नकारात्मक रूप से हाइपोथैलेमिक इंसुलिन सिग्नलिंग को नियंत्रित करता है, जिससे प्रणालीगत इंसुलिन प्रतिरोध होता है। न्यूरोनल Sirt1 गतिविधि को कम करने वाले हस्तक्षेपों में प्रणालीगत इंसुलिन क्रिया में सुधार करने और मोटापे से ग्रस्त आहार पर वजन बढ़ाने को सीमित करने की क्षमता होती है।

2492146

मेटास्टेटिक कोलोरेक्टल कैंसर (mCRC) का तेजी से लक्षित उपचारों का उपयोग करके इलाज किया जाता है। इन दवाओं की पोस्ट-मार्केटिंग सुरक्षा का अध्ययन कम किया गया है, खासकर बुजुर्गों में। इस अध्ययन का उद्देश्य वास्तविक जीवन में एमसीआरसी के लिए उपयोग किए जाने वाले लक्षित उपचारों की प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं (एडीआर) की तुलना करना था। विश्व स्वास्थ्य संगठन की व्यक्तिगत मामले सुरक्षा रिपोर्ट (आईसीएसआर) से विगीबेस का एक निकासी किया गया था। सीआरसी में इस्तेमाल किए गए अफिलिबर्सेप्ट, बेवासिज़ुमाब, सेटक्सिमाब, पैनिट्यूमुमाब या रेगोराफेनिब के साथ सभी एडीआर रिपोर्ट पर विचार किया गया। सभी दवाओं के लिए, 75 वर्ष और उससे कम आयु के रोगियों के बीच गंभीर ADRs की आवृत्ति की तुलना करने के लिए ची- स्क्वायर परीक्षणों का उपयोग किया गया था। चयनित एडीआर और प्रत्येक दवा के लिए, अन्य कैंसर विरोधी दवाओं की तुलना में दवा-एडीआर एसोसिएशन का अनुमान दोनों आयु समूहों में आनुपातिक रिपोर्टिंग अनुपात (पीआरआर) के माध्यम से लगाया गया था। इसमें 21,565 आईसीएसआर शामिल थे, जिनमें से 74% गंभीर थे और 11% घातक थे। औसत आयु 64 वर्ष (इंटर क्वार्टिल रेंज = 56-71) थी और 15% मरीज़ों की आयु ≥75 वर्ष थी; 57% पुरुष थे। गंभीर आईसीएसआर ने 47,292 एडीआर का प्रतिनिधित्व किया। सभी दवाओं के लिए बुजुर्गों में न्यूट्रोपेनिया अधिक नहीं थी जबकि पैनिटुमुमाब के लिए बुजुर्गों में दस्त अधिक था। हृदय संबंधी विकारों की अधिक रिपोर्ट बुजुर्ग रोगियों में की गई, विशेष रूप से हृदय की विफलता, विशेष रूप से बेवासिज़ुमाब, सेटक्सिमाब और रेगोराफेनिब के लिए, साथ ही श्वसन, छाती और मध्यस्थ संबंधी विकार थे। अधिकांश पीआरआर दोनों समूहों के बीच भिन्न नहीं थे, सिवाय एन्सेफलोपैथी के, जो केवल बुजुर्गों में बेवासिज़ुमाब के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़े थे। एमसीआरसी के उपचार के लिए उपयोग किए जाने वाले लक्षित उपचारों से संबंधित एडीआर आयु समूहों के बीच भिन्न थे; फिर भी, बुजुर्ग रोगियों में व्यवस्थित रूप से अधिक रिपोर्ट या बदतर नहीं थे। इसलिए, चयनित बुजुर्ग रोगियों को इन लक्षित उपचारों के साथ इलाज किया जा सकता है।

2494748

अब तक गैस्ट्रिक कार्सिनोमा के प्रीमलिग्न लेशन्स के मेथिलिशन विश्लेषण पर सीमित रिपोर्टें हैं। यह इस तथ्य के बावजूद है कि गैस्ट्रिक कार्सिनोमा उन ट्यूमर में से एक है जिसमें सीपीजी द्वीप हाइपरमिथाइलेशन की उच्च आवृत्ति होती है। बहु- चरण गैस्ट्रिक कार्सिनोजेनेसिस के दौरान हाइपरमिथाइलेशन की आवृत्ति और समय निर्धारित करने के लिए, गैर- न्यूप्लास्टिक गैस्ट्रिक श्लेष्म (n = 118), एडेनोमा (n = 61) और कार्सिनोमा (n = 64) का विश्लेषण उनके p16, मानव Mut L समकक्ष 1 (hMLH1), मृत्यु-संबंधित प्रोटीन (DAP) -किनेज, थ्रोमोबोस्पोंडिन- 1 (THBS1) और मेटाइल प्रोटीनेज 3 (TIMP- 3) के ऊतक अवरोधक के मेथाइल- विशिष्ट PCR का उपयोग करके किया गया था। पांच परीक्षण किए गए जीन में तीन अलग-अलग वर्गों के मेथिलिशन व्यवहार पाए गए। डीएपी- किनेज को चार चरणों में समान आवृत्ति पर मेथिलित किया गया था, जबकि एचएमएलएच 1 और पी 16 को आंतों के मेटाप्लासिया (6.3% और 2.1% क्रमशः) या एडेनोमा (9.8% और 11.5%, क्रमशः) की तुलना में कैंसर के नमूनों में अधिक बार मेथिलित किया गया था। हालांकि, hMLH1 और p16 को क्रोनिक गैस्ट्र्रिटिस में मेथिलेटेड नहीं किया गया था। THBS-1 और TIMP-3 को सभी चरणों में मेथिलित किया गया था लेकिन क्रोनिक गैस्ट्रिटिस (क्रमशः 10. 1% और 14. 5%) से आंतों के मेटाप्लासिया (क्रमशः 34. 7% और 36. 7%; पी < 0. 05) और एडेनोमा (क्रमशः 28. 3% और 26. 7%) से कार्सिनोमा (क्रमशः 48. 4% और 57. 4%: पी < 0. 05) तक हाइपरमिथाइलेशन की आवृत्ति में उल्लेखनीय वृद्धि हुई। hMLH1, THBS1, और TIMP- 3 हाइपरमिथाइलेशन आवृत्ति आंतों के मेटाप्लासिया और एडेनोमा दोनों में समान थी, लेकिन p16 हाइपरमिथाइलेशन आवृत्ति आंतों के मेटाप्लासिया (2.1%; P = 0.073) की तुलना में एडेनोमा (11. 5%) में अधिक थी। मीथिलेटेड जीन की औसत संख्या क्रमिक गैस्ट्रिटिस, आंत मेटाप्लासिया, एडेनोमा और कार्सिनोमा में क्रमशः प्रति नमूने पांच जीन पर 0.6, 1.1, 1.1 और 2.0 थी। यह गैर-मेटाप्लास्टिक श्लेष्म से आंत मेटाप्लाशिया (पी = 0.001) के साथ-साथ प्रीमेलिग्न लेशन्स से कार्सिनोमा (पी = 0.002) तक मेथिलित जीन में एक स्पष्ट वृद्धि दर्शाता है। इन परिणामों से पता चलता है कि सीपीजी द्वीप हाइपरमिथाइलेशन मल्टीस्टेप गैस्ट्रिक कार्सिनोजेनेसिस में जल्दी होता है और मल्टीस्टेप कार्सिनोजेनेसिस के साथ जमा होता है।

2506153

जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाएं संरक्षित पैटर्न-पहचान रिसेप्टर्स के माध्यम से रोगजनकों के साथ बातचीत करती हैं, जबकि अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाएं विभिन्न, एंटीजन-विशिष्ट रिसेप्टर्स के माध्यम से रोगजनकों को पहचानती हैं जो दैहिक डीएनए पुनर्व्यवस्थापन द्वारा उत्पन्न होती हैं। अपरिवर्तनीय प्राकृतिक हत्यारा टी (iNKT) कोशिकाएं लिम्फोसाइट्स का एक उपसमूह है जो जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणालियों को जोड़ती है। यद्यपि iNKT कोशिकाएं टी कोशिका रिसेप्टर्स व्यक्त करती हैं जो सोमैटिक डीएनए पुनर्व्यवस्थापन द्वारा उत्पन्न होते हैं, ये रिसेप्टर्स अर्ध-अपरिवर्तनीय होते हैं और लिपिड और ग्लाइकोलिपिड एंटीजनों के सीमित सेट के साथ बातचीत करते हैं, इस प्रकार जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली के पैटर्न-पहचान रिसेप्टर्स की तरह होते हैं। कार्यशील रूप से, आईएनकेटी कोशिकाएं जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं के समान होती हैं, क्योंकि वे सक्रिय होने के बाद अपने प्रभावकार कार्यों को तेजी से प्राप्त करते हैं, और प्रतिरक्षा स्मृति विकसित करने में विफल रहते हैं। iNKT कोशिकाएं विभिन्न उत्तेजनाओं के जवाब में सक्रिय हो सकती हैं और विभिन्न प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के विनियमन में भाग ले सकती हैं। सक्रिय आईएनकेटी कोशिकाएं कई साइटोकिन्स का उत्पादन करती हैं जो एक अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को शुरू करने और मॉड्यूल करने की क्षमता रखते हैं। विभिन्न प्रकार के ग्लाइकोलिपिड एंटीजनों की पहचान की गई है जो अलग-अलग रूप से iNKT कोशिकाओं में अलग-अलग प्रभावकार कार्यों को उत्पन्न कर सकते हैं। इन अभिकर्मकों का प्रयोग इस परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए किया गया है कि मानव रोगों में उपचारात्मक उद्देश्यों के लिए iNKT कोशिकाओं का उपयोग किया जा सकता है। यहां, हम आईएनकेटी कोशिकाओं के जन्मजात-जैसे गुणों और कार्यों की समीक्षा करते हैं और प्रतिरक्षा प्रणाली के अन्य कोशिका प्रकारों के साथ उनकी बातचीत पर चर्चा करते हैं।

2533768

मधुमेह के गुर्दे की बीमारी के नैदानिक लक्षण मधुमेह के सूक्ष्म रक्तवाहिनी रोग की अभिव्यक्ति हैं। यह समीक्षा पहले प्रस्तावित स्टेनो परिकल्पना को फिर से देखती है और हमारी परिकल्पना को आगे बढ़ाती है कि एंडोथेलियल सेल विकार का विकास मधुमेह की जटिलताओं के एक सामान्य रोग-शारीरिक मार्ग का प्रतिनिधित्व करता है। विशेष रूप से, नाइट्रिक ऑक्साइड को साफ करने के लिए ग्लूकोज की क्षमता को एंडोथेलियल डिसफंक्शन के आरंभिक चरण के रूप में प्रस्तावित किया गया है। उन्नत ग्लाइकेटेड अंत उत्पादों का क्रमिक संचय और प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर इनहिबिटर- 1 का प्रेरण, जिसके परिणामस्वरूप एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस की अभिव्यक्ति में कमी और नाइट्रिक ऑक्साइड की कम पीढ़ी, को एंडोथेलियल डिसफंक्शन के रखरखाव चरण के लिए रोगशास्त्रीय रूप से महत्वपूर्ण माना जाता है। मधुमेह की जटिलताओं में एंडोथेलियल डिसफंक्शन की भूमिका की ओर प्रस्तावित वैचारिक बदलाव उनकी रोकथाम के लिए नई रणनीतियां प्रदान कर सकता है।

2541699

प्रत्येक नई पीढ़ी की शुरुआत के निकट एपिजेनेटिक जानकारी को अक्सर मिटा दिया जाता है। हालांकि, कुछ मामलों में, एपिजेनेटिक जानकारी माता-पिता से संतानों (बहु-पीढ़ीय एपिजेनेटिक विरासत) में दी जा सकती है। इस प्रकार की एपिजेनेटिक विरासत का एक विशेष रूप से उल्लेखनीय उदाहरण कैनोरहाबिडिटिस एलेगन्स में डबल-स्ट्रैंड आरएनए-मध्यस्थ जीन साइलेंसिंग है। यह आरएनए-मध्यस्थ हस्तक्षेप (आरएनएआई) पांच से अधिक पीढ़ियों के लिए विरासत में मिल सकता है। इस प्रक्रिया को समझने के लिए, हम नेमाटोड के लिए आनुवंशिक स्क्रीन का संचालन करते हैं जो आरएनएआई शोर-मुक सिग्नल को भावी पीढ़ियों तक प्रसारित करने में दोषपूर्ण है। इस स्क्रीन ने आनुवंशिक आरएनएआई दोषपूर्ण 1 (एचआरडीई -1) जीन की पहचान की। hrde-1 एक अर्गोनाइट प्रोटीन को एन्कोड करता है जो दोहरे-स्ट्रैंड आरएनए के संपर्क में आने वाले जानवरों की संतान की जर्म कोशिकाओं में छोटे हस्तक्षेप करने वाले आरएनए के साथ जुड़ता है। इन रोगाणु कोशिकाओं के नाभिकों में, एचआरडीई-1 न्यूक्लियर आरएनएआई दोषपूर्ण मार्ग को आरएनएआई- लक्षित जीनोमिक लोकी पर लिस् 9 (एच3के9मे3) में हिस्टोन एच3 के ट्रिमेथिलाशन को निर्देशित करने और आरएनएआई विरासत को बढ़ावा देने के लिए संलग्न करता है। सामान्य विकास स्थितियों में, एचआरडीई- 1 अंतःस्रावी रूप से व्यक्त लघु हस्तक्षेप करने वाले आरएनए के साथ जुड़ता है, जो कि रोगाणु कोशिकाओं में परमाणु जीन साइलेंसिंग को निर्देशित करता है। एचआरडीई- 1 या परमाणु आरएनएआई-अपूर्ण जानवरों में, जर्मलाइन साइलेंसिंग पीढ़ी के समय के साथ खो जाती है। साथ ही, इन जानवरों में समलैंगिकों के निर्माण और कार्य में लगातार बिगड़ते दोष दिखाई देते हैं जो अंततः बाँझपन का कारण बनते हैं। ये परिणाम स्थापित करते हैं कि आरगोनाउट प्रोटीन एचआरडीई -1 जर्म सेल न्यूक्लियस में जीन-साइलेंसिंग घटनाओं को निर्देशित करता है जो बहु-पीढ़ी आरएनएआई विरासत को चलाते हैं और जर्म सेल वंश की अमरता को बढ़ावा देते हैं। हम प्रस्ताव करते हैं कि सी. एलेगन्स आरएनएआई विरासत तंत्र का उपयोग महत्वपूर्ण जैविक प्रक्रियाओं को विनियमित करने के लिए भविष्य की पीढ़ियों में पिछले पीढ़ियों द्वारा अर्जित एपिजेनेटिक जानकारी को प्रसारित करने के लिए करते हैं।

2543135

स्व-भक्षण महत्वपूर्ण सेलुलर कार्यों को विनियमित करने में केंद्रीय भूमिका निभाता है जैसे कि भूख से मरने के दौरान कोशिका के अस्तित्व और संक्रामक रोगजनकों के नियंत्रण। हाल ही में यह दिखाया गया है कि ऑटोफैजी कोशिकाओं को मरने के लिए प्रेरित कर सकती है; हालांकि, ऑटोफैजिक सेल डेथ प्रोग्राम का तंत्र अस्पष्ट है। अब हम यह दिखाते हैं कि कैस्पेस अवरोधन से सेल की मृत्यु ऑटोफैजी के माध्यम से होती है जिसमें प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) का संचय, झिल्ली लिपिड ऑक्सीकरण और प्लाज्मा झिल्ली की अखंडता का नुकसान शामिल है। रासायनिक यौगिकों द्वारा ऑटोफैजी का निषेध या एटीजी 7, एटीजी 8 और रिसेप्टर इंटरएक्टिंग प्रोटीन (आरआईपी) जैसे प्रमुख ऑटोफैजी प्रोटीन की अभिव्यक्ति को खटखटाकर आरओएस संचय और कोशिका मृत्यु को अवरुद्ध करता है। असामान्य आरओएस संचय का कारण मुख्य एंजाइमेटिक आरओएस स्केवेन्जर, कैटालेज़ का चयनात्मक ऑटोफैजिक अपघटन है। कैस्पेस अवरोधन सीधे कैटालेज अपघटन और आरओएस संचय को प्रेरित करता है, जिसे ऑटोफैजी अवरोधकों द्वारा अवरुद्ध किया जा सकता है। इन निष्कर्षों से कोशिका मृत्यु में ऑटोफैजी की भूमिका के लिए एक आणविक तंत्र का पता चलता है और आरओएस और नॉन-एपोप्टोटिक प्रोग्राम सेल डेथ के बीच जटिल संबंध में अंतर्दृष्टि प्रदान करता है।

2547636

इन क्रमिक घड़ी तरंगों में से प्रत्येक ट्रांसक्रिप्ट के उप-समूहों की अभिव्यक्ति में एक शिखर के साथ जुड़ा हुआ है जो समय के लिए एपिडर्मल स्टेम कोशिकाओं की प्रवृत्ति को अलग करते हैं ताकि संकेतों का जवाब दिया जा सके जो उनके प्रसार या विभेदन को नियंत्रित करते हैं, जैसे कि टीजीएफबी और कैल्शियम। तदनुसार, सर्कैडियन अरिथ्मी संस्कृति और इन वीवो में स्टेम सेल फ़ंक्शन को गहराई से प्रभावित करती है। हम परिकल्पना करते हैं कि यह जटिल तंत्र दिन के दौरान पर्यावरण के लिए प्रासंगिक अस्थायी कार्यात्मक संकेतों के साथ एपिडर्मल स्टेम कोशिकाओं को प्रदान करके होमियोस्टेसिस सुनिश्चित करता है और यह कि इसकी गड़बड़ी उम्र बढ़ने और कार्सिनोजेनेसिस में योगदान दे सकती है। मानव त्वचा हानिकारक पर्यावरणीय कारकों से निपटती है जो प्रकृति में सर्कैडियन होते हैं, फिर भी सर्कैडियन लय मानव एपिडर्मल स्टेम कोशिकाओं के कार्य को कैसे संशोधित करती है, यह ज्यादातर अज्ञात है। यहाँ हम दिखाते हैं कि मानव एपिडर्मल स्टेम कोशिकाओं और उनके विभेदित समकक्षों में, कोर क्लॉक जीन क्रमिक और चरणबद्ध तरीके से चरम पर होते हैं, 24 घंटे की दिन अवधि के दौरान विशिष्ट समय अंतराल स्थापित करते हैं।

2559303

सेलुलर कार्डियोमायोप्लास्टी गंभीर हृदय विफलता के उपचार के लिए एक आकर्षक विकल्प है। हालांकि, यह अभी भी अस्पष्ट और विवादास्पद है कि कौन सा कोशिका स्रोत सबसे अधिक आशाजनक है। इसलिए हमने हड्डी के धड़कन वाले माउस हृदय में प्रत्यारोपण के बाद अस्थि मज्जा (बीएम) कोशिकाओं और भ्रूण स्टेम सेल (ईएस सेल) से प्राप्त कार्डियोमायोसाइट्स के भाग्य और कार्यात्मक प्रभाव की जांच की और जांच की। यह ईएस कोशिकाओं के लिए विशेष रूप से चुनौतीपूर्ण साबित हुआ, क्योंकि कार्डियोमायोसाइट्स में उनका संवर्धन और उनके दीर्घकालिक प्रत्यारोपण और ट्यूमरजेनिसिटी अभी भी खराब रूप से समझ में आती है। हमने ट्रांसजेनिक ईएस कोशिकाओं को उत्पन्न किया जो प्यूरोमाइसिन प्रतिरोध व्यक्त करते हैं और एक हृदय-विशिष्ट प्रमोटर के नियंत्रण में बढ़े हुए हरे फ्लोरोसेंट प्रोटीन कैसेट। पुरोमाइसिन चयन के परिणामस्वरूप अत्यधिक शुद्ध (> 99%) कार्डियोमायोसाइट आबादी हुई, और शुद्धिकरण पर प्रजनन के कारण कार्डियोमायोसाइट्स की उपज 6-10 गुना बढ़ गई। सिन्जेनिक चूहों के घायल हृदय में चयनित ईएस कोशिका- व्युत्पन्न कार्डियोमायोसाइट्स और फाइब्रोब्लास्टों के सह- प्रत्यारोपण के दौरान दीर्घकालिक प्रत्यारोपण (4-5 महीने) देखा गया और कोई टेराटोमा गठन नहीं पाया गया (n = 60). यद्यपि ईएस कोशिका से प्राप्त कार्डियोमायोसाइट्स के प्रत्यारोपण से हृदय कार्य में सुधार हुआ, लेकिन बीएम कोशिकाओं का कोई सकारात्मक प्रभाव नहीं पड़ा। इसके अलावा, कार्डियक, एंडोथेलियल या चिकनी मांसपेशियों के न्यूजन में बीएम कोशिकाओं का कोई योगदान नहीं पाया गया। इसलिए, हमारे परिणाम बताते हैं कि ईएस-आधारित सेल थेरेपी बाधित मायोकार्डियल फ़ंक्शन के उपचार के लिए एक आशाजनक दृष्टिकोण है और बीएम-व्युत्पन्न कोशिकाओं की तुलना में बेहतर परिणाम प्रदान करता है।

2576811

उपकला की अखंडता अत्यंत महत्वपूर्ण है और इसके अनियमित होने से प्रारंभिक अवस्था में कैंसर होता है। एकल उपकला कोशिकाओं के बीच एक आसंजन जंक्शन (एजे) के डी नोवो गठन के लिए समन्वित, स्थानिक एक्टिन गतिशीलता की आवश्यकता होती है, लेकिन सेल-सेल आसंजन की शुरुआत के लिए नवजात एक्टिन बहुलकीकरण को चलाने वाले तंत्र को अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। यहां हमने 3 डी वातावरण में मानव स्तन उपकला कोशिकाओं में बेटी कोशिका-कोशिका आसंजन गठन के दौरान वास्तविक समय एक्टिन विधानसभा की जांच की। हम फॉर्मिन-जैसे 2 (एफएमएनएल 2) को विशेष रूप से नव निर्मित कोशिका-कोशिका संपर्क में एक्टिन विधानसभा और टर्नओवर के साथ-साथ मानव उपकला प्रकाश के गठन के लिए आवश्यक के रूप में पहचानते हैं। एफएमएनएल 2 एजे कॉम्प्लेक्स के घटकों से जुड़ा हुआ है जिसमें रैक 1 गतिविधि और एफएमएनएल 2 सी टर्मिनल शामिल है। जीवित कोशिकाओं में Rac1 के ऑप्टोजेनेटिक नियंत्रण ने FMNL2 को एपिथेलियल सेल-सेल संपर्क क्षेत्रों में तेजी से चलाया। इसके अलावा, Rac1- प्रेरित एक्टिन विधानसभा और बाद में AJ गठन गंभीर रूप से FMNL2 पर निर्भर करता है। ये आंकड़े एफएमएनएल2 को मानव एपिथेलियल एजे गठन के लिए एक चालक के रूप में उजागर करते हैं।

2587396

पृष्ठभूमि: एथेरोस्क्लेरोसिस का लक्षण है कि रक्त में फैली सूजन कोशिकाएं अंदर घुस जाती हैं। रक्त कोशिकाओं का सक्रियण पट्टिका निर्माण में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है। पद्धति: हमने एआरआईसी (एथेरोस्क्लेरोसिस रिस्क इन कम्युनिटीज) कैरोटिड एमआरआई अध्ययन के 1,546 प्रतिभागियों में रक्त कोशिका मार्करों और कैरोटिड दीवार घटकों के मात्रात्मक उपायों के बीच संबंधों का विश्लेषण किया। कैरोटिड इमेजिंग गैडोलिनियम कंट्रास्ट-प्रवर्धित एमआरआई और प्रवाह साइटोमेट्री द्वारा सेलुलर फेनोटाइपिंग का उपयोग करके किया गया था। परिणाम: मोनोसाइट टोल-जैसे रिसेप्टर (टीएलआर) -२ बड़े प्लेट्स से जुड़ा हुआ है, जबकि सीडी14, माइलोपेरोक्सिडेस और टीएलआर-४ छोटे प्लेट्स से जुड़ा हुआ है। प्लेटलेट CD40L छोटे प्लेट्स और पतले कैप्स के साथ जुड़ा हुआ है, जबकि पी-सेलेक्टिन छोटे कोर आकार के साथ जुड़ा हुआ है। निष्कर्ष: रक्त कोशिकाओं का सक्रियण कैरोटिड की दीवार के एथेरोस्क्लेरोटिक परिवर्तनों के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ है।

2593298

कोशिका संकेतक घटनाओं की मात्रा, अवधि और प्रकृति को नियंत्रित करने में रिसेप्टर एंडोसाइटोसिस एक मौलिक कदम है। संप्रवाह अंतःस्रावी कोशिकाएं संपर्क में आकर अपनी वृद्धि में बाधित होती हैं और वेस्कुलर अंतःस्रावी वृद्धि कारक (वीईजीएफ) के प्रजनन संकेतों के प्रति कम प्रतिक्रिया देती हैं। एक पूर्व अध्ययन में हमने पाया कि संवहनी एंडोथेलियल कैडरिन (वीईसी) का वीईजीएफ रिसेप्टर (वीईजीएफआर) प्रकार 2 के साथ संबंध घनत्व-निर्भर वृद्धि निषेध में योगदान देता है (लम्पुग्नीनी, जीएम, ए। डैनियल, और ई. देजना। २००३। जे. सेल बायोल। 161:793-804) के बारे में। वर्तमान अध्ययन में, हम उस तंत्र का वर्णन करते हैं जिसके माध्यम से वीईसी वीईजीएफआर-2 संकेत को कम करता है। हमने पाया कि वीईजीएफ वीईजीएफआर-2 के क्लैथ्रिन-निर्भर आंतरिककरण को प्रेरित करता है। जब वीईसी अनुपस्थित होता है या जंक्शन पर संलग्न नहीं होता है, तो वीईजीएफआर-२ अधिक तेजी से आंतरिक होता है और लंबे समय तक एंडोसोमल डिब्बों में रहता है। आंतरिककरण इसके संकेत को समाप्त नहीं करता है; इसके बजाय, आंतरिककृत रिसेप्टर को फॉस्फोरिलेटेड किया जाता है, सक्रिय फॉस्फोलिपेस सी-γ के साथ सह-वितरित किया जाता है, और p44/42 माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनास फॉस्फोरिलेशन और सेल प्रजनन को सक्रिय करता है। वीईजीएफआर- 2 आंतरिककरण का निषेध कोशिका वृद्धि के संपर्क निषेध को पुनर्स्थापित करता है, जबकि जंक्शन-संबंधित घनत्व-वर्धित फॉस्फेटेज- 1/ सीडी148 फॉस्फेटेज को शांत करने से वीईजीएफआर- 2 आंतरिककरण और सिग्नलिंग बहाल हो जाती है। इस प्रकार, वीईसी कोशिका प्रजनन को झिल्ली में वीईजीएफआर-२ को बनाए रखकर और सिग्नलिंग डिब्बों में इसके आंतरिककरण को रोककर सीमित करता है।

2603304

रोगजनकों के विरुद्ध प्रतिरक्षा की प्रेरणा के लिए डेंड्रिक कोशिकाएं (डीसी) आवश्यक एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाएं हैं। हालांकि, एचआईवी-1 का प्रसार डीसी और सीडी4 ((+) टी कोशिकाओं के समूहों में काफी बढ़ा है। गैर-संक्रमित डीसी एचआईवी-1 को पकड़ लेते हैं और ट्रांस-संक्रमण नामक प्रक्रिया के माध्यम से पास के सीडी4 ((+) टी कोशिकाओं में वायरल ट्रांसफर का मध्यस्थ करते हैं। प्रारंभिक अध्ययनों ने सी-प्रकार के लेक्टिन डीसी-सिग्न को डीसी पर एचआईवी- 1 बाध्यकारी कारक के रूप में पहचाना, जो वायरल लिफाफे ग्लाइकोप्रोटीन के साथ बातचीत करता है। हालांकि, डीसी परिपक्वता के बाद, डीसी-सिग्न डाउन-रेगुलेटेड होता है, जबकि एचआईवी-1 कैप्चर और ट्रांस-इन्फेक्शन ग्लाइकोप्रोटीन-स्वतंत्र कैप्चर पथ के माध्यम से दृढ़ता से बढ़ाया जाता है जो सियालिलैक्टोज युक्त झिल्ली गैंग्लियोसाइड्स को पहचानता है। यहाँ हम दिखाते हैं कि सियालिक एसिड-बाध्यकारी आईजी-जैसे लेक्टिन 1 (सिग्लेक-1, सीडी169), जो परिपक्व डीसी पर अत्यधिक व्यक्त होता है, विशेष रूप से एचआईवी-1 और सियालीलैक्टोज ले जाने वाले पिस्सूओं को बांधता है। इसके अलावा, सिग्लिक-1 परिपक्व डीसी द्वारा संक्रमण के लिए आवश्यक है। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि सिग्लैक-1 एचआईवी-1 के संक्रामक डीसी/टी-सेल सिनेप्स के माध्यम से फैलने का एक प्रमुख कारक है, जो एक नए तंत्र को उजागर करता है जो सक्रिय ऊतकों में एचआईवी-1 के प्रसार में मध्यस्थता करता है।

2604063

आंतों का सूक्ष्मजीव मानव स्वास्थ्य का एक महत्वपूर्ण पहलू बन गया है। सूक्ष्मजीवों का उपनिवेशकरण प्रतिरक्षा प्रणाली के परिपक्वता के साथ समानांतर चलता है और आंत के शरीर विज्ञान और विनियमन में भूमिका निभाता है। प्रारंभिक सूक्ष्मजीव संपर्क पर बढ़ते साक्ष्य से पता चलता है कि मानव आंतों के सूक्ष्मजीव जन्म से पहले ही बीज कर जाते हैं। मातृ सूक्ष्मजीविका पहले सूक्ष्मजीविका टीका को बनाती है, और जन्म से, सूक्ष्मजीवों की विविधता बढ़ती है और जीवन के पहले 3-5 वर्षों के अंत तक एक वयस्क-जैसे सूक्ष्मजीविका की ओर परिवर्तित हो जाती है। प्रसव के तरीके, आहार, आनुवंशिकी और आंतों में म्यूसिन ग्लाइकोसिलिसेशन जैसे पेरिनटाल कारक सूक्ष्मजीवों के उपनिवेश को प्रभावित करने में योगदान करते हैं। एक बार स्थापित होने के बाद, आंत माइक्रोबायोटा की संरचना वयस्क जीवन भर अपेक्षाकृत स्थिर रहती है, लेकिन बैक्टीरियल संक्रमण, एंटीबायोटिक उपचार, जीवन शैली, सर्जिकल और आहार में दीर्घकालिक परिवर्तन के परिणामस्वरूप बदल सकती है। इस जटिल सूक्ष्मजीव प्रणाली में बदलाव रोग के जोखिम को बढ़ाने के लिए रिपोर्ट किया गया है। इसलिए, जीवन भर में माइक्रोबायोटा की पर्याप्त स्थापना और उसका रखरखाव जीवन के शुरुआती और अंत में बीमारी के जोखिम को कम करेगा। इस समीक्षा में प्रारंभिक उपनिवेश और इस प्रक्रिया को प्रभावित करने वाले कारकों पर हाल के अध्ययनों पर चर्चा की गई है जो स्वास्थ्य पर प्रभाव डालते हैं।

2608447

परिभाषित प्रतिलेखन कारक वयस्क स्तनधारी कोशिकाओं के एपिजेनेटिक रीप्रोग्रामिंग को प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम कोशिकाओं में प्रेरित कर सकते हैं। यद्यपि डीएनए कारक कुछ पुनः प्रोग्रामिंग विधियों के दौरान एकीकृत होते हैं, यह अज्ञात है कि क्या जीनोम एकल न्यूक्लियोटाइड स्तर पर अपरिवर्तित रहता है। यहाँ हम दिखाते हैं कि 22 मानव प्रेरित प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (hiPS) लाइनों को पांच अलग-अलग तरीकों का उपयोग करके पुनः प्रोग्राम किया गया है, प्रत्येक में नमूना क्षेत्रों में औसतन पांच प्रोटीन-कोडिंग बिंदु उत्परिवर्तन (प्रति एक्सोम अनुमानित छह प्रोटीन-कोडिंग बिंदु उत्परिवर्तन) शामिल हैं। इनमें से अधिकांश उत्परिवर्तन गैर-समानार्थी, अर्थहीन या स्प्लाईस वेरिएंट थे, और उत्परिवर्तित जीन में समृद्ध थे या कैंसर में कारण प्रभाव थे। इनमें से कम से कम आधे पुनः प्रोग्रामिंग से जुड़े उत्परिवर्तन कम आवृत्तियों पर फाइब्रोब्लास्ट पूर्वजों में पहले से मौजूद थे, जबकि बाकी पुनः प्रोग्रामिंग के दौरान या बाद में हुए थे। इस प्रकार, हाइपोजेनिक कोशिकाएं एपिजेनेटिक संशोधनों के अलावा आनुवंशिक संशोधन प्राप्त करती हैं। नैदानिक उपयोग से पहले hiPS कोशिकाओं की सुरक्षा सुनिश्चित करने के लिए व्यापक आनुवंशिक जांच एक मानक प्रक्रिया बननी चाहिए।

2613411

ट्यूमर से जुड़े सेल चक्र दोष अक्सर साइक्लिन-निर्भर किनेज (सीडीके) गतिविधि में परिवर्तन द्वारा मध्यस्थता की जाती है। गलत ढंग से विनियमित सीडीके अनिर्धारित प्रजनन के साथ-साथ जीनोमिक और गुणसूत्र अस्थिरता को प्रेरित करते हैं। वर्तमान मॉडल के अनुसार, स्तनधारी सीडीके प्रत्येक कोशिका चक्र चरण को चलाने के लिए आवश्यक हैं, इसलिए सीडीके गतिविधि को अवरुद्ध करने वाली चिकित्सीय रणनीतियों के लिए ट्यूमर कोशिकाओं को चयनात्मक रूप से लक्षित करने की संभावना नहीं है। हालांकि, हाल के आनुवंशिक साक्ष्य से पता चला है कि, जबकि सीडीके 1 को कोशिका चक्र के लिए आवश्यक है, इंटरफेज सीडीके केवल विशेष कोशिकाओं के प्रसार के लिए आवश्यक हैं। उभरते हुए साक्ष्य से पता चलता है कि ट्यूमर कोशिकाओं को प्रजनन के लिए विशिष्ट इंटरफेज सीडीके की भी आवश्यकता हो सकती है। इस प्रकार, चयनात्मक सीडीके अवरोधन कुछ मानव न्यूप्लाज़ियों के खिलाफ चिकित्सीय लाभ प्रदान कर सकता है।

2613775

पिछले दो दशकों में इसके प्रसार में कमी आने के बावजूद, विकसित देशों में 1 महीने से 1 वर्ष के शिशुओं की मृत्यु का प्रमुख कारण अभी भी एसआईडीएस (Sudden Infant Death Syndrome) है। महामारी विज्ञान के अध्ययनों में पहचाने गए व्यवहार संबंधी जोखिम कारकों में शिशु की नींद के लिए प्रवण और पक्षीय स्थिति, धुएं के संपर्क में आना, नरम बिस्तर और नींद की सतह और अति ताप शामिल हैं। साक्ष्य यह भी बताते हैं कि सोने के समय और बिस्तर साझा किए बिना कमरे में साझा करने के लिए पेशाब का उपयोग एसआईडीएस के कम जोखिम से जुड़ा हुआ है। हालांकि एसआईडीएस का कारण अज्ञात है, अपरिपक्व कार्डियोरेस्पिरेटरी स्वायत्त नियंत्रण और नींद से उत्तेजना प्रतिक्रिया की विफलता महत्वपूर्ण कारक हैं। सेरोटोनिन परिवहन और स्वायत्त तंत्रिका तंत्र के विकास से संबंधित जीन बहुरूपता प्रभावित शिशुओं को एसआईडीएस के प्रति अधिक संवेदनशील बना सकती है। जोखिम कम करने के लिए अभियानों ने एसआईडीएस की घटनाओं को 50-90% तक कम करने में मदद की है। हालांकि, इस घटना को और कम करने के लिए, प्रसवपूर्व धुएं के संपर्क को कम करने और अन्य अनुशंसित शिशु देखभाल प्रथाओं को लागू करने में अधिक प्रगति की जानी चाहिए। एसआईडीएस के रोग-शारीरिक आधार की पहचान करने के लिए निरंतर शोध की आवश्यकता है।

2619579

माइक्रोआरएनए (मीआरएनए) जीन अभिव्यक्ति के पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल नियामकों का एक बड़ा परिवार है जो लंबाई में ∼21 न्यूक्लियोटाइड होते हैं और यूकेरियोटिक जीवों में कई विकासात्मक और सेलुलर प्रक्रियाओं को नियंत्रित करते हैं। पिछले दशक के दौरान अनुसंधान ने miRNA बायोजेनेसिस में भाग लेने वाले प्रमुख कारकों की पहचान की है और miRNA फ़ंक्शन के बुनियादी सिद्धांतों को स्थापित किया है। हाल ही में यह स्पष्ट हो गया है कि मिनीआरएनए नियामकों को ही परिष्कृत नियंत्रण के अधीन किया जाता है। पिछले कुछ वर्षों में कई रिपोर्टों में कई प्रोटीन-प्रोटीन और प्रोटीन-आरएनए इंटरैक्शन से जुड़े तंत्रों की एक श्रृंखला द्वारा miRNA चयापचय और कार्य के विनियमन की सूचना दी गई है। इस तरह के विनियमन में मिक्रोनल आरएनए के संदर्भ-विशिष्ट कार्यों में महत्वपूर्ण भूमिका होती है।

2638387

रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन के दौरान उच्च उत्परिवर्तन आवृत्ति का प्राइमेट लेंटिवायरल आबादी के आनुवंशिक भिन्नता में मुख्य भूमिका है। यह प्रतिरक्षा पैदा करने और प्रतिरक्षा निगरानी से बचने की मुख्य प्रेरक शक्ति है। जी से ए हाइपरम्यूटेशन प्राइमेट लेंटिवायरस की विशेषताओं में से एक है, साथ ही अन्य रेट्रोवायरस, इन वाइवो और सेल संस्कृति में प्रतिकृति के दौरान। इस प्रक्रिया के आणविक तंत्र को स्पष्ट किया जाना बाकी है। यहां, हम प्रदर्शित करते हैं कि सीईएम15 (जिसे एपोलिपोप्रोटीन बी एमआरएनए संपादन एंजाइम, उत्प्रेरक पॉलीपेप्टाइड-जैसे 3जी; एपीओबीईसी 3जी के रूप में भी जाना जाता है), मानव प्रतिरक्षा हानि वायरस प्रकार 1 (एचआईवी-1) प्रतिकृति का एक अंतर्जात अवरोधक, एक साइटिडिन डीमाइनेज है और नव-संश्लेषित वायरल डीएनए में जी से ए हाइपरम्यूटेशन को प्रेरित करने में सक्षम है। इस प्रभाव को एचआईवी-1 विरियन इन्फेक्टिविटी फैक्टर (वीआईएफ) द्वारा रोका जा सकता है। ऐसा लगता है कि यह वायरल डीएनए उत्परिवर्तक मेजबान कोशिकाओं में एक वायरल रक्षा तंत्र है जो या तो घातक हाइपरम्यूटेशन या आने वाले नवजात वायरल रिवर्स ट्रांसक्रिप्ट की अस्थिरता को प्रेरित कर सकता है, जो कि वीआईएफ-दोषपूर्ण फेनोटाइप के लिए जिम्मेदार हो सकता है। महत्वपूर्ण रूप से, प्रतिकृति वायरल जीनोम में सीईएम15-मध्यस्थ गैर-घातक हाइपरम्यूटेशन का संचय प्राइमेट लेंटिवायरल आबादी के आनुवंशिक भिन्नता में शक्तिशाली योगदान दे सकता है।

2665425

उभरते हुए खमीर के किनेटोकोर की लंबाई ~68 एनएम होती है और इसका व्यास 25 एनएम माइक्रोट्यूबल से थोड़ा बड़ा होता है। 16 गुणसूत्रों के किनेटोकोर एक स्टीरियोटाइपिक क्लस्टर में व्यवस्थित होते हैं जो केंद्रीय धुरी वाले माइक्रोट्यूबल को घेरते हैं। आंतरिक किनेटोकोर क्लस्टर (सीई4, सीओएमए) के मात्रात्मक विश्लेषण से संरचनात्मक विशेषताएं प्रकट होती हैं जो अलग-अलग संलग्न किनेटोकोर में स्पष्ट नहीं होती हैं। Cse4- युक्त किनेटोकोर का समूह Ndc80 अणुओं के समूह के सापेक्ष धुरी अक्ष के लंबवत रूप से भौतिक रूप से बड़ा होता है। यदि प्रत्येक माइक्रोट्यूबल प्लस एंड से जुड़े किनेटोकोर में एक एकल सीएसई4 (अणु या न्यूक्लियोसोम) होता, तो सीएसई4 का समूह ज्यामितीय रूप से एनडीसी80 के समान दिखाई देगा। इस प्रकार, गुणसूत्रों की सतह पर आंतरिक किनेटोकोर की संरचना अनसुलझी रहती है। हमने बिंदु फ्लोरोसेंस माइक्रोस्कोपी और सांख्यिकीय संभावना मानचित्रों का उपयोग मेटाफेज में माइटोटिक धुरी के सापेक्ष खमीर के किनेटोकोर के प्रतिनिधि घटकों की द्वि-आयामी औसत स्थिति को निर्धारित करने के लिए किया है। गणितीय मॉडल के संवहन से तीन आयामी वास्तुकला के लिए प्रयोगात्मक छवियों की तुलना में किनेटोकोर और किनेटोकोर माइक्रोट्यूबल प्लस अंत में सीएसई 4 से रेडियल रूप से विस्थापित सीएसई 4 का एक पूल प्रकट होता है। विस्थापित सीएसई4 का पूल प्रयोगात्मक रूप से एमआरएनए प्रोसेसिंग पैट1डी या एक्सआरएन1डी म्यूटेंट में समाप्त हो सकता है। परिधीय सीएसई4 अणु बाहरी किनेटोकोर घटकों को टेम्पलेट नहीं करते हैं। यह अध्ययन किण्वित खमीर में सेंट्रोमेर-माइक्रोट्यूबल इंटरफेस पर एक आंतरिक किनेटोकोर प्लेट का सुझाव देता है और माइक्रोट्यूबल अनुलग्नक साइट पर एनडीसी80 अणुओं की संख्या पर जानकारी देता है।

2679511

वर्नर सिंड्रोम (डब्ल्यूएस) और ब्लूम सिंड्रोम (बीएस) क्रमशः आरके हेलिकैस डब्ल्यूआरएन या बीएलएम के कार्य के नुकसान के कारण होने वाले कैंसर संबंधी विकार हैं। बीएस और डब्ल्यूएस प्रतिकृति दोषों, हाइपर-रिकंबिनेशन घटनाओं और गुणसूत्र विचलनों की विशेषता है, जो कैंसर के लक्षण हैं। जी-समृद्ध टेलोमेरिक स्ट्रैंड की अक्षम प्रतिकृति डब्ल्यूएस कोशिकाओं में गुणसूत्र विचलन में योगदान करती है, जो डब्ल्यूआरएन, टेलोमर्स और जीनोमिक स्थिरता के बीच एक लिंक प्रदर्शित करती है। यहाँ, हम सबूत प्रदान करते हैं कि बीएलएम भी गुणसूत्र-अंत रखरखाव में योगदान देता है। टेलोमेरे दोष (टीडी) बीएलएम-अपूर्ण कोशिकाओं में एक उच्च आवृत्ति पर देखे जाते हैं, जो एक कार्यात्मक डब्ल्यूआरएन हेलिकैस की कमी वाले कोशिकाओं के समान है। दोनों हेलिकैस का नुकसान टीडी और गुणसूत्र विचलन को बढ़ाता है, यह दर्शाता है कि बीएलएम और डब्ल्यूआरएन टेलोमेर रखरखाव में स्वतंत्र रूप से कार्य करते हैं। बीएलएम स्थानीयकरण, विशेष रूप से टेलोमर्स के लिए इसकी भर्ती, प्रतिकृति विकार के जवाब में परिवर्तन, जैसे कि डब्ल्यूआरएन-कमतर कोशिकाओं में या अफिडिकोलिन उपचार के बाद। प्रतिकृति चुनौती के संपर्क में आने से डीऑक्सीराइबोन्यूक्लिक एसिड (डीएनए) संरचनाओं और देर से प्रतिकृति करने वाले मध्यवर्ती (एलआरआई) में वृद्धि होती है, जो अनाफेज में बीएलएम-कवर किए गए अल्ट्रा-फाइन ब्रिज (यूएफबी) के रूप में दिखाई देते हैं। यूएफबी का एक उपसमूह टेलोमेरिक डीएनए से उत्पन्न होता है और उनकी आवृत्ति टेलोमेरिक प्रतिकृति दोषों के साथ सहसंबंधित होती है। हम प्रस्ताव करते हैं कि बीएलएम कॉम्प्लेक्स एलआरआई को हल करने में अपनी गतिविधि के माध्यम से टेलोमेर रखरखाव में योगदान देता है।

2701077

अधिकांश वयस्क स्टेम कोशिकाएं, जिनमें हेमोटोपोएटिक स्टेम कोशिकाएं (एचएससी) शामिल हैं, को विवो में एक शांत या आराम की स्थिति में रखा जाता है। शांतता को व्यापक रूप से स्टेम कोशिकाओं के लिए एक आवश्यक सुरक्षात्मक तंत्र माना जाता है जो सेलुलर श्वसन और डीएनए प्रतिकृति के कारण होने वाले अंतःजनित तनाव को कम करता है। हम यह प्रदर्शित करते हैं कि एचएससी की गतिहीनता के भी हानिकारक प्रभाव हो सकते हैं। हमने पाया कि एचएससी में अद्वितीय सेल-अंतर्निहित तंत्र हैं जो आयनकारी विकिरण (आईआर) के जवाब में उनके अस्तित्व को सुनिश्चित करते हैं, जिसमें बढ़ी हुई प्रोसर्वाइल जीन अभिव्यक्ति और पी 53-मध्यस्थ डीएनए क्षति प्रतिक्रिया की मजबूत सक्रियता शामिल है। हम दिखाते हैं कि शांत और प्रजनन एचएससी समान रूप से रेडियोप्रोटेक्टेड हैं लेकिन विभिन्न प्रकार के डीएनए मरम्मत तंत्र का उपयोग करते हैं। हम वर्णन करते हैं कि कैसे गैर-समरूप अंत जुडने (एनएचईजे) -मध्यस्थता डीएनए मरम्मत शांत एचएससी में जीनोमिक पुनर्व्यवस्थाओं के अधिग्रहण से जुड़ी है, जो इन वायो में बनी रह सकती है और हेमटोपोएटिक असामान्यताओं में योगदान दे सकती है। हमारे परिणामों से पता चलता है कि शांतता एक दोधारी तलवार है जो एचएससी को डीएनए क्षति के बाद उत्परिवर्तन के लिए आंतरिक रूप से कमजोर बनाती है।

2714623

लिगांड बंधन पर झिल्ली रिसेप्टर्स संकेत संचरण कैसे शुरू करते हैं, यह गहन जांच का विषय है। टी सेल रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स (टीसीआर-सीडी 3) में टीसीआर अल्फा/बीटा लिगैंड बाइंडिंग सबयूनिट्स होती हैं जो सिग्नल ट्रांसडक्शन के लिए जिम्मेदार सीडी3 सबयूनिट्स से बंधती हैं। यद्यपि यह लंबे समय से अनुमान लगाया गया है कि टीसीआर-सीडी 3 एक संरचनात्मक परिवर्तन से गुजर सकता है, पुष्टि अभी भी अनुपस्थित है। हम इस बात के मजबूत प्रमाण प्रस्तुत करते हैं कि टीसीआर-सीडी3 के लिगैंड एंगेजमेंट से एक संरचनात्मक परिवर्तन होता है जो सीडी3 एप्सिलॉन में एक प्रोलिन-समृद्ध अनुक्रम को उजागर करता है और इसके परिणामस्वरूप एडाप्टर प्रोटीन एनके की भर्ती होती है। यह टायरोसिन किनेज सक्रियण से पहले और स्वतंत्र रूप से होता है। अंत में, एनके-सीडी3 एप्सिलॉन एसोसिएशन में हस्तक्षेप करके, हम यह प्रदर्शित करते हैं कि एनके की टीसीआर-सीडी3 भर्ती प्रतिरक्षा सिनाप्स के परिपक्वता और टी सेल सक्रियण के लिए महत्वपूर्ण है।

2721426

आरएनए अणुओं में विभिन्न रासायनिक रूप से विविध, पोस्टट्रान्सक्रिप्शनिली संशोधित आधार होते हैं। सेलुलर आरएनए में पाया जाने वाला सबसे प्रचुर मात्रा में संशोधित आधार, छद्म यूरिडिन (Ψ), हाल ही में एमआरएनए में सैकड़ों साइटों पर मैप किया गया है, जिनमें से कई गतिशील रूप से विनियमित हैं। यद्यपि pseudouridine परिदृश्य केवल कुछ कोशिका प्रकारों और विकास स्थितियों में निर्धारित किया गया है, एमआरएनए pseudouridylation के लिए जिम्मेदार एंजाइम सार्वभौमिक रूप से संरक्षित हैं, जो सुझाव देते हैं कि कई उपन्यास pseudouridylated साइटों की खोज की जानी बाकी है। यहाँ, हम Pseudo-seq प्रस्तुत करते हैं, एक तकनीक जो एकल-न्यूक्लियोटाइड रिज़ॉल्यूशन के साथ जीनोम-व्यापी छद्म-यूरिडिलाइशन के स्थानों की पहचान करने की अनुमति देती है। इस अध्याय में, हम Pseudo-seq का विस्तृत विवरण प्रदान करते हैं। हम Saccharomyces cerevisiae से RNA पृथक्करण, Pseudo-seq पुस्तकालय तैयारी, और अनुक्रमण रीड के प्रसंस्करण और मानचित्रण के विवरण, pseudouridylation के साइटों की कम्प्यूटेशनल पहचान, और विशिष्ट pseudouridine synthases के लिए साइटों के असाइनमेंट सहित डेटा विश्लेषण के लिए प्रोटोकॉल शामिल हैं। यहां प्रस्तुत दृष्टिकोण किसी भी कोशिका या ऊतक प्रकार से आसानी से अनुकूल है जिसमें से उच्च गुणवत्ता वाले एमआरएनए को अलग किया जा सकता है। इन संशोधनों के विनियमन और कार्यों को स्पष्ट करने में नए छद्म-यूरिडिलाइशन साइटों की पहचान एक महत्वपूर्ण पहला कदम है।

2722988

डीएनए और हिस्टोन प्रोटीन में रासायनिक संशोधन एक जटिल नियामक नेटवर्क बनाते हैं जो क्रोमैटिन संरचना और जीनोम फ़ंक्शन को संशोधित करता है। एपिजेनोम जीनोम में इन संभावित आनुवंशिक परिवर्तनों के पूर्ण विवरण को संदर्भित करता है। किसी दिए गए कोशिका के भीतर एपिजेनोम की संरचना आनुवंशिक निर्धारकों, वंश और पर्यावरण का कार्य है। मानव जीनोम की अनुक्रमण पूर्ण होने के बाद, शोधकर्ता अब उन एपिजेनेटिक परिवर्तनों का एक व्यापक दृष्टिकोण चाहते हैं जो यह निर्धारित करते हैं कि आनुवंशिक जानकारी विकास के चरणों, ऊतक प्रकारों और रोग की स्थिति की अविश्वसनीय रूप से विविध पृष्ठभूमि में प्रकट कैसे होती है। यहां हम बड़े पैमाने पर अध्ययन, उभरती प्रौद्योगिकियों और आगे की चुनौतियों पर जोर देने के साथ वर्तमान शोध प्रयासों की समीक्षा करते हैं।

2727303

स्ट्रॉमल-इंटरैक्शन अणु 1 (एसटीआईएम1) एक एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम कैस 2+ स्टोरेज सेंसर है जो स्तन और गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर में कोशिका वृद्धि, प्रवास और एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देता है। यहाँ, हम रिपोर्ट करते हैं कि माइक्रोट्यूबल-संबद्ध हिस्टोन डेसेटिलेज़ 6 (एचडीएसी 6) अंतर से एसटीआईएम1-मध्यस्थता वाले स्टोर-संचालित कैस2+) प्रवेश (एसओसीई) को गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर कोशिकाओं और सामान्य गर्भाशय ग्रीवा के एपिथेलियल कोशिकाओं के बीच सक्रिय करता है। जीवित कोशिकाओं की कन्फोकल माइक्रोस्कोपी ने संकेत दिया कि एसटीआईएम1 को प्लाज्मा झिल्ली में ले जाने और एसओसीई की एक आवश्यक छिद्र उप- इकाई ओराई 1 के साथ बातचीत के लिए माइक्रोट्यूबुल अखंडता आवश्यक थी। सामान्य गर्भाशय ग्रीवा के उपकला कोशिकाओं की तुलना में कैंसर कोशिकाओं ने STIM1 और Orai1 दोनों को अतिप्रदर्शन किया। कैंसर कोशिकाओं में एचडीएसी6 अपरेग्यूलेशन हाइपोएसिटाइल ए- ट्यूबुलिन के साथ था। ट्यूबास्टाटिन-ए, एक विशिष्ट एचडीएसी6 अवरोधक, ने प्लाज्मा झिल्ली में एसटीआईएम1 के स्थानान्तरण को रोक दिया और कैंसर कोशिकाओं में एसओसीई सक्रियण को अवरुद्ध किया लेकिन सामान्य उपकला कोशिकाओं में नहीं। एचडीएसी6 के आनुवंशिक या औषधीय अवरोधन ने एसटीआईएम1 झिल्ली तस्करी और डाउनस्ट्रीम कैसियोक्लोरोक्साइड प्रवाह को अवरुद्ध कर दिया, जैसा कि कुल आंतरिक प्रतिबिंब फ्लोरोसेंट छवियों और इंट्रासेल्युलर कैसियोक्लोरोक्साइड निर्धारण द्वारा प्रमाणित है। इसके विपरीत, एचडीएसी6 अवरोधन ने एसटीआईएम1 और माइक्रोट्यूबल प्लस एंड-बाइंडिंग प्रोटीन ईबी1 के बीच बातचीत को प्रभावित नहीं किया। शल्य चिकित्सा नमूनों के विश्लेषण से पुष्टि हुई कि अधिकांश गर्भाशय ग्रीवा कैंसर ऊतकों में हाइपोएसिटाइल ए-ट्यूबुलिन के साथ एसटीआईएम1 और ओराई1 की अतिप्रदर्शन हुई। हमारे परिणामों से पता चलता है कि एचडीएसी6 एक उम्मीदवार लक्ष्य है जो कि एसटीआईएम1-मध्यस्थ एसओसीई को बाधित करने के लिए एक सामान्य रणनीति के रूप में घातक कोशिका व्यवहार को अवरुद्ध करने के लिए है।

2754534

कोशिका-चयनात्मक ग्लूकोकोर्टिकोइड रिसेप्टर (जीआर) दूरस्थ नियामक तत्वों के लिए बाध्य स्थानीय रूप से सुलभ क्रोमैटिन के कोशिका प्रकार-विशिष्ट क्षेत्रों के साथ जुड़ा हुआ है। ये क्षेत्र या तो क्रोमैटिन में पूर्व-मौजूद (पूर्व-प्रोग्राम किए गए) हो सकते हैं या रिसेप्टर द्वारा प्रेरित (डी नोवो) हो सकते हैं। इन स्थलों को बनाने और बनाए रखने के तंत्र को अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। हम पूर्व-प्रोग्राम किए गए तत्वों के लिए सीपीजी घनत्व के वैश्विक संवर्धन का निरीक्षण करते हैं, और ऊतक-विशिष्ट तरीके से खुले क्रोमैटिन के रखरखाव में उनकी डीमेथिलिटेड स्थिति को शामिल करते हैं। इसके विपरीत, जो साइट्स GR (de novo) द्वारा सक्रिय रूप से खोले जाते हैं, वे कम सीपीजी घनत्व की विशेषता रखते हैं, और एग्लोमेरेटेड मेथिल-साइटोसिन के दमनकारी प्रभाव से रहित एन्हांसर्स का एक अनूठा वर्ग बनाते हैं। इसके अलावा, ग्लूकोकोर्टिकोइड्स के साथ उपचार से डी नोवो साइटों के भीतर चयनित सीपीजी में मेथिलिशन के स्तर में तेजी से परिवर्तन होता है। अंत में, हम महत्वपूर्ण स्थानों पर सीपीजी के साथ जीआर-बाध्यकारी तत्वों की पहचान करते हैं, और दिखाते हैं कि मेथिलकरण जीआर-डीएनए इंटरैक्शन को इन विट्रो प्रभावित कर सकता है। निष्कर्ष ऊतक-विशिष्ट क्रोमेटिन पहुंच, डीएनए मेथिलिशन और ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर बाध्यकारी के बीच एक अद्वितीय लिंक प्रस्तुत करते हैं और दिखाते हैं कि डीएनए मेथिलिशन परमाणु रिसेप्टर्स द्वारा जीन विनियमन का एक अभिन्न घटक हो सकता है।

2774906

शारीरिक गतिविधि हृदय रोग से बचाता है, और नियमित व्यायाम से जुड़ी शारीरिक हृदय अतिवृद्धि आमतौर पर फायदेमंद होती है, जो रोग से जुड़ी विकृति संबंधी अतिवृद्धि के विपरीत है। फॉस्फोइनोसाइड 3-किनेज (पीआई3के) का p110 अल्फा आइसोफॉर्म व्यायाम-प्रेरित अतिवृद्धि की शुरूआत में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह या एथलीट के दिल में सक्रिय अन्य जीन हृदय कार्य और हृदय विफलता की सेटिंग में अस्तित्व पर प्रभाव डाल सकता है या नहीं, यह अज्ञात है। यह जांचने के लिए कि क्या प्रगतिशील व्यायाम प्रशिक्षण और PI3K ((p110alpha) गतिविधि हृदय रोग के दो मॉडलों में अस्तित्व और/या हृदय कार्य को प्रभावित करती है, हमने एक ट्रांसजेनिक माउस मॉडल को तैराकी प्रशिक्षण के लिए, डीसीएम के लिए बढ़ी या कम PI3K ((p110alpha) गतिविधि के साथ आनुवंशिक रूप से पार हृदय-विशिष्ट ट्रांसजेनिक चूहों को डीसीएम मॉडल के लिए, और PI3K ((p110alpha) ट्रांसजेनिक को तीव्र दबाव अधिभार (ऊपर जाने वाली एटॉर्टिक संकुचन) के अधीन किया। जीवन-अवधि, हृदय कार्य और रोगजनक अतिवृद्धि के आणविक मार्करों की जांच की गई। व्यायाम प्रशिक्षण और बढ़ी हुई हृदय PI3K ((p110alpha) गतिविधि ने डीसीएम मॉडल में 15-20% तक जीवित रहने की अवधि बढ़ाई। इसके विपरीत, PI3K ((p110alpha) गतिविधि में कमी से जीवनकाल लगभग 50% तक कम हो गया। बढ़ी हुई PI3K ((p110alpha) गतिविधि का हृदय कार्य और फाइब्रोसिस पर दबाव-ओवरलोड मॉडल में अनुकूल प्रभाव पड़ा और रोगजनक वृद्धि कम हुई। PI3K ((p110alpha) ने नकारात्मक रूप से विनियमित जी प्रोटीन- युग्मित रिसेप्टर को उत्तेजित किया जो अलग-अलग कार्डियोमायोसाइट्स में एक्स्ट्रासेल्युलर रिस्पॉन्सिव किनेज और एक्ट (PI3K, p110gamma के माध्यम से) सक्रियता को प्रेरित करता है। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि व्यायाम और बढ़ाई गई PI3K ((p110alpha) गतिविधि हृदय रोग की प्रगति को रोकती है या रोकती है, और यह कि सुपरफिजियोलॉजिकल गतिविधि लाभकारी हो सकती है। एथलीट के हृदय में अतिवृद्धि के लिए महत्वपूर्ण जीन की पहचान हृदय की विफलता के इलाज के लिए नई रणनीतियों की पेशकश कर सकती है।

2810997

क्लस्टर रेगुलरली इंटरस्पेस्ड शॉर्ट पैलिंड्रोमिक रिपीट्स (CRISPR) / कैस9 प्रणाली का व्यापक रूप से म्यूटेशन उत्पन्न करने या विशिष्ट रोग एलील को सही करने के लिए परमाणु डीएनए संपादन के लिए उपयोग किया गया है। इसके लचीले अनुप्रयोग के बावजूद, यह निर्धारित नहीं किया गया है कि क्या CRISPR/Cas9, जिसे मूल रूप से वायरस के खिलाफ एक जीवाणु रक्षा प्रणाली के रूप में पहचाना गया था, को एमटीडीएनए संपादन के लिए माइटोकॉन्ड्रिया पर लक्षित किया जा सकता है। यहां, हम दिखाते हैं कि नियमित FLAG-Cas9 mitochondria में mitochondrial DNA को sgRNAs के साथ mitochondrial जीनोम के विशिष्ट loci को लक्षित करने के लिए स्थानीयकृत कर सकता है। कॉक्स1 और कॉक्स3 को लक्षित करने वाले जीआरएनए के साथ FLAG- Cas9 की अभिव्यक्ति विशिष्ट एमटीडीएनए लोकी के विभाजन की ओर ले जाती है। इसके अतिरिक्त, हमने CRISPR/Cas9 द्वारा mtDNA के संकुचन या विभाजन के बाद माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन होमियोस्टैसिस के विघटन का अवलोकन किया। FLAG-Cas9 के गैर-विशिष्ट वितरण को दूर करने के लिए, हमने एक माइटोकॉन्ड्रिया-लक्षित Cas9 (mitoCas9) भी बनाया। Cas9 का यह नया संस्करण केवल माइटोकॉन्ड्रिया में स्थानीयकृत होता है; gRNA के mtDNA को लक्षित करने की अभिव्यक्ति के साथ, mtDNA का विशिष्ट विभाजन होता है। एमटीडीएनए और इसकी प्रतिलेखन का MitoCas9- प्रेरित कमी मिटोकोन्ड्रियल झिल्ली क्षमता में व्यवधान और कोशिका वृद्धि में बाधा का कारण बनता है। इस mitoCas9 को जीनोमिक डीएनए को प्रभावित किए बिना जीआरएनए अभिव्यक्ति वैक्टर के साथ मिलकर एमटीडीएनए को संपादित करने के लिए लागू किया जा सकता है। इस संक्षिप्त अध्ययन में, हम प्रदर्शित करते हैं कि एमटीडीएनए संपादन CRISPR/Cas9 का उपयोग करके संभव है। इसके अलावा, माइटोकॉन्ड्रिया के लिए विशिष्ट स्थानीयकरण के साथ माइटोकॉन्ड्रिया जीनोम संपादन के लिए इसके आवेदन की सुविधा के लिए माइटोकॉन्ड्रिया का विकास करना चाहिए।

2817000

एस. सेरेविसिया में, हिस्टोन संस्करण एच2एजेड यूक्रोमैटिन में मूक हेटरोक्रोमैटिन के किनारों पर जमा होता है ताकि इसके एक्टोपिक प्रसार को रोका जा सके। हम दिखाते हैं कि एच2ए.जेड न्यूक्लियोसोम यूक्रोमैटिन में लगभग सभी जीन के प्रमोटर क्षेत्रों में पाए जाते हैं। ये आम तौर पर दो स्थित न्यूक्लियोसोम के रूप में होते हैं जो एक न्यूक्लियोसोम-मुक्त क्षेत्र (एनएफआर) को फ्लैंग करते हैं जिसमें ट्रांसक्रिप्शन स्टार्ट साइट होती है। आश्चर्यजनक रूप से, 5 अंत में संवर्धन न केवल सक्रिय रूप से लिपिबद्ध जीन पर बल्कि निष्क्रिय लोकी पर भी देखा जाता है। एक विशिष्ट प्रमोटर के उत्परिवर्तन से एनएफआर के गठन के लिए पर्याप्त डीएनए के 22 बीपी खंड का पता चला है, जो दो एच 2 ए.जेड न्यूक्लियोसोम द्वारा flanked है। इस खंड में Myb-संबंधित प्रोटीन Reb1 का एक बाध्यकारी स्थल और एक आसन्न dT: dA मार्ग होता है। एच2एजेड के कुशल जमाव को हिस्टोन एच3 और एच4 पूंछ एसिटिलेशन के एक विशिष्ट पैटर्न और ब्रोमोडोमेन प्रोटीन बीडीएफ1, एसडब्ल्यू 1 रीमॉडेलिंग कॉम्प्लेक्स का एक घटक जो एच2एजेड जमा करता है, द्वारा और बढ़ावा दिया जाता है।

2824347

1996 में एचएआरटी की शुरूआत ने एचआईवी-1 के उन्मूलन की उम्मीदें बढ़ा दीं। दुर्भाग्य से, सीडी4+ टी कोशिकाओं और मोनोसाइट-मैक्रोफेज वंश में छिपे हुए एचआईवी-1 भंडारों की खोज ने आशावाद को समय से पहले साबित कर दिया। लंबे समय तक जीवित रहने वाले एचआईवी-1 भंडार एचआईवी-1 के उन्मूलन के लिए एक प्रमुख बाधा हैं। इस समीक्षा में, हम एचआईवी-1 के लिए दो प्रमुख लक्ष्यों में एचआईवी-1 विलंबता की स्थापना और रखरखाव पर ध्यान केंद्रित करते हैंः सीडी 4 + टी कोशिकाएं और मोनोसाइट-मैक्रोफेज वंश। इन जलाशयों में एचआईवी-1 की लैंटेन्सी की स्थापना, रखरखाव और पुनः सक्रियण के सेल-प्रकार के आणविक तंत्र को समझना कुशल चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए महत्वपूर्ण है। पूर्ण विषाणु उन्मूलन, चिकित्सकों के लिए पवित्र ग्रैल, लंबित और उत्पादक रूप से संक्रमित कोशिकाओं को लक्षित करने वाले रणनीतिक हस्तक्षेपों द्वारा प्राप्त किया जा सकता है। हम सुझाव देते हैं कि नए दृष्टिकोण, जैसे कि विभिन्न प्रकार के प्रोवायरल एक्टिवेटर्स का संयोजन, एचएआरटी पर मरीजों में लुप्त एचआईवी-1 भंडार के आकार को नाटकीय रूप से कम करने में मदद कर सकता है।

2825380

टी सेल एंटीजन रिसेप्टर (टीसीआर) लिगेशन टायरोसिन किनेज सक्रियण, सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स असेंबली और इम्यूनो-सिनेप्स गठन शुरू करता है। यहां, हमने प्रवर्धित जीएफपी (ईजीएफपी) के वेरिएंट के साथ फ्लोरोसेंटली टैग किए गए सिग्नलिंग प्रोटीन का उपयोग करके जीवित जुर्काट ल्यूकेमिक टी कोशिकाओं में सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स गठन की गतिशीलता और यांत्रिकी का अध्ययन किया। उत्तेजक एंटीबॉडी से ढके कवरस्लिप्स के संपर्क में आने के कुछ सेकंड के भीतर, टी कोशिकाओं ने छोटे, गतिशील रूप से विनियमित क्लस्टर विकसित किए जो टीसीआर, फॉस्फोटायरोसिन, जेएपी -70, एलएटी, जीआरबी 2, गाड्स और एसएलपी -76 में समृद्ध थे, लिपिड फ्लैट मार्कर बढ़ाया पीला फ्लोरोसेंट प्रोटीन-जीपीआई को बाहर रखा, और कैल्शियम वृद्धि को प्रेरित करने के लिए सक्षम थे। एलएटी, ग्रब2, और गाड्स टीसीआर के साथ क्षणिक रूप से जुड़े हुए थे। यद्यपि ZAP-70 युक्त समूह 20 मिनट से अधिक समय तक बने रहे, फोटो ब्लीचिंग अध्ययनों से पता चला कि ZAP-70 लगातार इन परिसरों से अलग हो गया और इन परिसरों में लौट आया। आश्चर्यजनक रूप से, एसएलपी-76 टीसीआर के साथ क्लस्टरिंग के बाद एक पेरिन्यूक्लियर संरचना में स्थानांतरित हो गया। हमारे परिणाम संकेत संकुल की गतिशील रूप से बदलती संरचना पर जोर देते हैं और संकेत देते हैं कि ये संकुल टीसीआर जुड़ाव के कुछ सेकंड के भीतर बन सकते हैं, या तो लिपिड फ्लेट एग्रीगेशन या केंद्रीय टीसीआर-समृद्ध क्लस्टर के गठन की अनुपस्थिति में।

2828460

हृदय में एक्सट्रसेल्युलर मैट्रिक्स-डिपॉजिटिंग फाइब्रोब्लास्ट द्वारा रेशियोनाइटिस फाइब्रोसिस आंशिक रूप से मध्यस्थता की जाती है। यद्यपि इन मेसेनकिमल कोशिकाओं के बारे में बताया गया है कि उनके पास कई भ्रूण उत्पत्ति हैं, इस विषमता का कार्यात्मक परिणाम अज्ञात है। उद्देश्य हमने हृदय फाइब्रोब्लास्ट की संभावित पहचान के लिए सतह मार्करों के एक पैनल को मान्य करने की मांग की। हमने हृदय फाइब्रोब्लास्टों के विकास की उत्पत्ति को स्पष्ट किया और उनके संबंधित फेनोटाइप की विशेषता दी। हमने दबाव अतिभार चोट के बाद फाइब्रोब्लास्ट के प्रत्येक विकास उपसमूह के प्रसार दरों का भी निर्धारण किया। हमने दिखाया कि Thy1(+) CD45(-) CD31(-) CD11b(-) Ter119(-) कोशिकाएं हृदय फाइब्रोब्लास्टों के बहुमत का गठन करती हैं। हमने इन कोशिकाओं की विशेषता प्रवाह साइटोमेट्री, एपिफ्लूरोसेंस और कन्फोकल माइक्रोस्कोपी और ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइलिंग (रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन पॉलीमरेज़ चेन रिएक्शन और आरएनए-सेक्व का उपयोग करके) का उपयोग करके की। हमने वंशानुक्रम, प्रत्यारोपण अध्ययन और पैराबायोसिस का उपयोग किया यह दिखाने के लिए कि अधिकांश वयस्क हृदय फाइब्रोब्लास्ट एपिकार्डियम से आते हैं, एक अल्पसंख्यक एंडोथेलियल कोशिकाओं से उत्पन्न होता है, और एक छोटा अंश पैक्स 3 व्यक्त करने वाली कोशिकाओं से। हमने अस्थि मज्जा या परिसंचारी कोशिकाओं द्वारा हृदय फाइब्रोब्लास्ट्स की पीढ़ी का पता नहीं लगाया। दिलचस्प बात यह है कि चोट पर फाइब्रोब्लास्ट उपसमूहों की प्रसार दर समान थी, और चोट के बाद प्रत्येक वंश की सापेक्ष प्रचुरता समान रही। दबाव अतिभार के बाद फाइब्रोब्लास्ट वंशों का शारीरिक वितरण भी अपरिवर्तित रहा। इसके अलावा, आरएनए-सेक विश्लेषण से पता चला कि प्रत्येक ऑपरेशन समूह के भीतर Tie2- व्युत्पन्न और Tbx18- व्युत्पन्न फाइब्रोब्लास्ट समान जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल प्रदर्शित करते हैं। निष्कर्ष ट्रांसएर्टिक संकुचन सर्जरी के बाद कार्डियक फाइब्रोब्लास्ट के सेलुलर विस्तार किसी भी एकल विकासात्मक उपसमूह तक सीमित नहीं था। दबाव अतिभार पर फाइब्रोब्लास्ट की विषम आबादी का समानांतर प्रसार और सक्रियण यह सुझाव दे सकता है कि सामान्य सिग्नलिंग तंत्र उनकी रोग संबंधी प्रतिक्रिया को उत्तेजित करते हैं।

2829179

प्री-एक्लम्पसिया गर्भावस्था की एक उच्च रक्तचाप वाली बीमारी है जिसकी विश्वव्यापी घटना 5-8% है। यह समीक्षा एंजियोजेनेसिस और चयापचय से संबंधित प्री-एक्लैम्पसिया अनुसंधान में हालिया विकास पर केंद्रित है। हम पहले एंजियोजेनिक असंतुलन सिद्धांत को संबोधित करते हैं, जो यह परिकल्पना करता है कि प्री-एक्लैम्पसिया उन कारकों के असंतुलन से उत्पन्न होता है जो एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देते हैं या विरोधी होते हैं, जैसे कि घुलनशील एफएमएस-जैसे टायरोसिन किनेज (एसएफएलटी1), 2-मेथोक्सीएस्ट्रैडियोल (2-एमई) और कैटेकोल-ओ-मिथाइल ट्रांसफेरस (सीओएमटी) । इसके बाद, हम प्री-एक्लम्पसिया और होमोसिस्टीन और प्लेसेंटल ग्लाइकोजन दोनों के विकृत चयापचय के बीच संबंध का विश्लेषण करते हैं। हमें आशा है कि प्री-एक्लम्पसिया में एंजियोजेनेसिस और चयापचय के बीच मौजूद विभिन्न कनेक्शनों पर प्रकाश डालने से रोगजनन के पुराने मॉडलों के अद्यतन या पुनर्विचार की सुविधा होगी।

2831620

लिसाइन एसिटिलेशन एक प्रतिवर्ती पोस्ट- ट्रांसलेशनल संशोधन है, एक एपिजेनेटिक घटना, जिसे एसिटाइल ग्रुप का एसिटाइल कोए से लक्षित प्रोटीन के लिसाइन ई- अमीनो समूह में स्थानांतरण कहा जाता है, जो एसिटाइल ट्रांसफेरैसेस (हिस्टोन/ लिसाइन (के) एसिटाइल ट्रांसफेरैसेस, एचएटी/ केएटी) और डीएसिटिलेसेस (हिस्टोन/ लिसाइन (के) डीएसिटिलेसेस, एचडीएसी/ केडीएसी) द्वारा मॉड्यूलेट किया जाता है। लिसाइन एसिटिलेशन विभिन्न चयापचय प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है, जैसे फैटी एसिड ऑक्सीकरण, क्रेब्स चक्र, ऑक्सीडेटिव फॉस्फोरिलेशन, एंजियोजेनेसिस आदि। इस प्रकार लिसाइन एसिटिलेशन के विकारों का संबंध मोटापा, मधुमेह और हृदय रोग से हो सकता है, जिन्हें चयापचय संबंधी जटिलता कहा जाता है। प्रोटियोमिक एसिटिलेशन पर अध्ययनों के संचय के साथ, लिसाइन एसिटिलेशन में सेल प्रतिरक्षा स्थिति और अपक्षयी रोग भी शामिल हैं, उदाहरण के लिए, अल्जाइमर रोग और हंटिंगटन रोग। यह समीक्षा मुख्य रूप से चयापचय मॉडुलन में लिसाइन एसिटिलेशन के वर्तमान अध्ययनों और चयापचय से संबंधित रोगों में, जैसे हृदय रोग और वसा चयापचय विकार में सारांशित करती है।

2832403

पृष्ठभूमि हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि बीटाक्लोथो (केएलबी) और अंतःस्रावी एफजीएफ 19 और एफजीएफ 21 एफजीएफआर सिग्नलिंग को चयापचय होमियोस्टेस के विनियमन और मोटापे और मधुमेह के दमन के लिए पुनर्निर्देशित करते हैं। हालांकि, प्रमुख चयापचय ऊतक की पहचान जिसमें एक प्रमुख एफजीएफआर-केएलबी रहता है जो एफजीएफ 19 और एफजीएफ 21 के अंतर क्रियाओं और चयापचय प्रभावों के बीच महत्वपूर्ण मध्यस्थता करता है, अभी भी स्पष्ट नहीं है। हमने एफजीएफ 21 की रिसेप्टर और ऊतक विशिष्टता का निर्धारण एफजीएफ 19 की तुलना में प्रत्यक्ष, संवेदनशील और मात्रात्मक बाध्यकारी गतिशीलता, और एफजीएफ 19 और एफजीएफ 21 के चूहों में प्रशासन के बाद प्रारंभिक प्रतिक्रिया जीन के डाउनस्ट्रीम सिग्नल ट्रांसडक्शन और अभिव्यक्ति का उपयोग करके किया। हमने पाया कि FGF21 KLB की उपस्थिति में FGFR1 को FGFR4 की तुलना में बहुत अधिक आत्मीयता के साथ बांधता है; जबकि FGF19 KLB की उपस्थिति में FGFR1 और FGFR4 दोनों को तुलनीय आत्मीयता के साथ बांधता है। FGF21 और FGFR4- KLB की परस्पर क्रिया उच्च सांद्रता पर भी बहुत कमज़ोर है और शारीरिक सांद्रता पर नगण्य हो सकती है। FGF19 और FGF21 दोनों लेकिन FGF1 नहीं KLB के लिए बाध्यकारी आत्मीयता प्रदर्शित करते हैं। एफजीएफ1 का बंधन इस बात पर निर्भर करता है कि एफजीएफआर कहाँ मौजूद हैं। एफजीएफ 19 और एफजीएफ 21 दोनों ही एफजीएफ 1 बाध्यकारी को विस्थापित करने में असमर्थ हैं, और इसके विपरीत एफजीएफ 1 एफजीएफ 19 और एफजीएफ 21 बाध्यकारी को विस्थापित नहीं कर सकता है। इन परिणामों से पता चलता है कि FGF19 और FGF21 को FGFRs से बांधने के लिए KLB एक अपरिहार्य मध्यस्थ है जो कि FGF1 के लिए आवश्यक नहीं है। यद्यपि FGF19 मुख्य रूप से लीवर की प्रतिक्रियाओं को सक्रिय कर सकता है और कम हद तक वसा ऊतक, FGF21 केवल वसा ऊतक और एडिपोसाइट्स में ऐसा कर सकता है। कई चयापचय और अंतःस्रावी ऊतकों में, एफजीएफ 21 के लिए वसा ऊतक की प्रतिक्रिया प्रमुख है, और इसे केएलबी या एफजीएफआर 1 के उन्मूलन द्वारा कुंद किया जा सकता है। निष्कर्ष हमारे परिणाम बताते हैं कि FGF19 के विपरीत, FGF21 FGFR4-KLB कॉम्प्लेक्स को FGFR1-KLB के तुलनीय आत्मीयता के साथ बांधने में असमर्थ है, और इसलिए, शारीरिक एकाग्रता में सीधे और महत्वपूर्ण रूप से जिगर को लक्षित करने की संभावना कम है जहां FGFR4-KLB मुख्य रूप से रहता है। हालांकि, FGF21 और FGF19 दोनों में मुख्य रूप से वसा ऊतक की प्रतिक्रियाओं को सक्रिय करने की क्षमता होती है जहां FGFR1-KLB रहता है।

2842550

तीव्र कोरोनरी सिंड्रोम (एसीएस) की इस्केमिक जटिलताओं के रोगजनन के लिए प्लेटलेट जमाव और एकत्रीकरण केंद्रीय है। प्लेटलेट ग्लाइकोप्रोटीन IIb/ IIIa विरोधी एप्टिफिबिटाइड के औषधीय प्रभाव स्वस्थ व्यक्तियों में निर्धारित किए गए हैं, लेकिन एसीएस वाले रोगियों में नहीं। हमने एसीएस के इंटीग्रिलिन (एप्टिफाइबटाइड) थेरेपी (PURSUIT) का उपयोग करके अस्थिर एंजाइनाः रिसेप्टर दमन में प्लेटलेट ग्लाइकोप्रोटीन IIb/ IIIa में नामांकित रोगियों में एक्स वाइवो प्लेटलेट एग्रीगेशन पर एप्टिफाइबटाइड के प्रभावों का मूल्यांकन किया। विधियाँ और परिणाम मरीजों को यादृच्छिक रूप से एक अंतःशिरा बोलस (180 माइक्रोग्राम/ किग्रा) और 72 घंटे के इंफ्यूजन के लिए एप्टिफिबेटाइड (2.0 माइक्रोग्राम/ किग्रा प्रति मिनट, n=48) या प्लेसबो (n=50) को सौंपा गया था। हमने उपचार के दौरान 5 मिनट और 1, 4, 24, 48, और 72 घंटे और 4 और 8 घंटे के बाद इन्फ्यूजन समाप्त होने के बाद रिसेप्टर कब्जे और एक्स वायो प्लेटलेट एग्रीगेशन के अवरोध के साथ प्लाज्मा एपिटिबाटाइड स्तरों के सहसंबंधों का आकलन किया। रक्त बफर किए गए साइट्रेट और डी-फेनिलएलनिल-एल-प्रोइल-एल-आर्गिनिन क्लोरोमेथिलकेटोन एंटीकोआगुलेंट्स में एकत्र किया गया था। यद्यपि एप्टिबिटाइड ने थेरेपी के दौरान प्लेटलेट एग्रीगेशन को गहरा, लंबे समय तक रोक दिया, लेकिन एग्रीगेशन बोलस के 4 घंटे बाद आंशिक रूप से ठीक हो गया। थ्रोम्बिन रिसेप्टर एगोनिस्ट पेप्टाइड के साथ एडीपी उत्तेजना के मुकाबले संचय प्रतिक्रिया अधिक थी; प्लेटलेट संचय का अवरोध डी-फेनिलएलनिल-एल-प्रोइल-एल-आर्गिनिन क्लोरोमेथिलकेटोन (पीपीएकेके) के मुकाबले साइट्रेट के साथ एंटीकोएग्यूलेट किए गए रक्त के नमूनों में अधिक था। प्लाज्मा एप्टिफाइबटाइड का स्तर रिसेप्टर के कब्जे के साथ महत्वपूर्ण रूप से सहसंबद्ध था लेकिन प्लेटलेट एग्रीगेशन के निषेध के साथ नहीं। निष्कर्ष एपिटिफाइबटाइड का बोलस और इन्फ्यूजन एसीएस वाले रोगियों में प्लेटलेट एग्रीगेशन को गहराई से रोकता है और इसके बाद संक्षिप्त, आंशिक वसूली होती है। इन परिणामों से ऐसे रोगियों में एप्टिफाइबटाइड के औषधीय और नैदानिक प्रभावों के बीच संबंध की हमारी समझ में वृद्धि होती है और पर्कुटेनस हस्तक्षेपों में इसके उपयोग के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव हो सकते हैं।

2851611

महत्वपूर्ण रूप से, एंटीबायोटिक-प्रेरित बीएमआरसीडी अभिव्यक्ति के लिए बीएमआरबी के अनुवाद की आवश्यकता होती है, जिसका अर्थ है कि बीएमआरबी एक नियामक नेता पेप्टाइड के रूप में कार्य करता है। कुल मिलाकर, हम पहली बार यह प्रदर्शित करते हैं कि एक राइबोसोम-मध्यस्थता वाले ट्रांसक्रिप्शनल एटेंन्यूएशन तंत्र एक मल्टीड्रग एबीसी ट्रांसपोर्टर की अभिव्यक्ति को नियंत्रित कर सकता है। एंटीबायोटिक दबाव के जवाब में विशिष्ट दवा वाहक की अभिव्यक्ति बैक्टीरिया के बहु-दवा प्रतिरोध के विकास में एक महत्वपूर्ण तत्व है, और मानव स्वास्थ्य के लिए एक गंभीर चिंता का विषय है। अंतर्निहित नियामक तंत्रों की बेहतर समझ प्राप्त करने के लिए, हमने ग्रैम-पॉजिटिव मॉडल बैक्टीरिया बैसिलस सबटिलिस के एटीपी-बाइंडिंग कैसेट (एबीसी) ट्रांसपोर्टर बीएमआरसी/बीएमआरडी के ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण का विच्छेदन किया है। प्रमोटर-जीएफपी संलयन और लाइव सेल सरणी प्रौद्योगिकी का उपयोग करके, हम प्रोटीन संश्लेषण को लक्षित करने वाले एंटीबायोटिक्स के जवाब में बीएमआरसीडी जीन के एक अस्थायी रूप से नियंत्रित ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण का प्रदर्शन करते हैं। दिलचस्प बात यह है कि बीएमआरसीडी अभिव्यक्ति केवल देर से घातीय और स्थिर विकास चरणों के दौरान होती है, एंटीबायोटिक चुनौती के समय के बावजूद। हम यह दिखाते हैं कि यह संक्रमण राज्य नियामक एबीआरबी द्वारा सख्त प्रतिलेखन नियंत्रण के कारण है। इसके अलावा, हमारे परिणाम बताते हैं कि बीएमआरसीडी जीन बीएमआरबी (yheJ) के साथ सह-लेखित हैं, जो बीएमआरसी के तुरंत ऊपर एक छोटा खुला रीडिंग फ्रेम है जो तीन वैकल्पिक स्टेम-लूप संरचनाओं को आश्रय देता है। ये स्टेम-लूप एंटीबायोटिक-प्रेरित बीएमआरसीडी प्रतिलेखन के लिए स्पष्ट रूप से महत्वपूर्ण हैं।

2867345

पृष्ठभूमि कोरोनरी धमनी रोग की घटना और प्रसार में एक यौन द्विरूपता मौजूद है - पुरुष समान आयु वर्ग की महिलाओं की तुलना में अधिक प्रभावित होते हैं। हमने इस यौन असमानता के संदर्भ में कोरोनरी धमनी रोग में वाई गुणसूत्र की भूमिका का पता लगाया। हमने तीन समूहों के 3233 जैविक रूप से संबंधित ब्रिटिश पुरुषों में वाई गुणसूत्र के पुरुष-विशिष्ट क्षेत्र के 11 मार्करों का जीनोटाइप किया: ब्रिटिश हार्ट फाउंडेशन फैमिली हार्ट स्टडी (बीएचएफ-एफएचएस), वेस्ट ऑफ स्कॉटलैंड कोरोनरी प्रिवेंशन स्टडी (डब्ल्यूओएससीओपीएस), और कार्डियोजेनिक्स स्टडी। इस जानकारी के आधार पर प्रत्येक वाई गुणसूत्र को 13 प्राचीन वंशों में से एक में वापस ट्रैक किया गया था, जिसे हाप्लोग्रुप के रूप में परिभाषित किया गया है। हमने तब सामान्य वाई गुणसूत्र हापलोग्रुप और क्रॉस-सेक्शनल बीएचएफ-एफएचएस और संभावित डब्ल्यूओएससीओपीएस में कोरोनरी धमनी रोग के जोखिम के बीच संघों की जांच की। अंत में, हमने कार्डियोजेनिक्स अध्ययन से ब्रिटिश पुरुषों में मोनोसाइट और मैक्रोफेज ट्रांसक्रिप्टोम पर वाई गुणसूत्र प्रभावों का कार्यात्मक विश्लेषण किया। निष्कर्ष नौ पहचाने गए हापलोग्रुपों में से दो (आर1बी1बी2 और आई) ब्रिटिश पुरुषों में लगभग 90% वाई गुणसूत्र वेरिएंट के लिए जिम्मेदार थे। हापलोग्रुप I के वाहक पुरुषों की तुलना में कोरोनरी धमनी रोग के लगभग 50% अधिक आयु-समायोजित जोखिम थे, जो अन्य Y गुणसूत्र वंशों के साथ थे, BHF-FHS (ऑड्स रेश्यो 1. 75, 95% आईसी 1. 20-2. 54, पी = 0. 004), WOSCOPS (1. 45, 1. 08-1. 95, पी = 0. 012), और दोनों आबादी के संयुक्त विश्लेषण (1. 56, 1. 24-1. 97, पी = 0. 0002) में। हापलोग्रुप I और कोरोनरी धमनी रोग के बढ़े हुए जोखिम के बीच संबंध पारंपरिक हृदय संबंधी और सामाजिक- आर्थिक जोखिम कारकों से स्वतंत्र था। कार्डियोजेनिक्स अध्ययन में मैक्रोफेज ट्रांसक्रिप्टोम के विश्लेषण से पता चला कि हापलोग्रुप I और वाई गुणसूत्र के अन्य वंशों वाले पुरुषों के बीच मजबूत अंतर अभिव्यक्ति दिखाने वाले 19 आणविक मार्गों को सूजन और प्रतिरक्षा से संबंधित सामान्य जीन द्वारा परस्पर जोड़ा गया था, और उनमें से कुछ का एथेरोस्क्लेरोसिस के लिए एक मजबूत प्रासंगिकता है। व्याख्या मानव वाई गुणसूत्र यूरोपीय वंश के पुरुषों में कोरोनरी धमनी रोग के जोखिम से जुड़ा हुआ है, संभवतः प्रतिरक्षा और सूजन के परस्पर क्रिया के माध्यम से। ब्रिटिश हार्ट फाउंडेशन; यूके नेशनल इंस्टीट्यूट फॉर हेल्थ रिसर्च; लेव कार्टी चैरिटेबल फंड; नेशनल हेल्थ एंड मेडिकल रिसर्च काउंसिल ऑफ ऑस्ट्रेलिया; यूरोपीय संघ का छठा फ्रेमवर्क प्रोग्राम; वेलकम ट्रस्ट।

2888272

क्रोमैटिन इम्यूनोप्रेसिपेटिशन परीक्षणों ने जीन विनियमन में हिस्टोन संशोधनों की भूमिका की हमारी समझ में बहुत योगदान दिया है। हालांकि, वे एकल-कोशिका के संकल्प के साथ विश्लेषण की अनुमति नहीं देते हैं, इस प्रकार विषम कोशिका आबादी के विश्लेषण को भ्रमित करते हैं। यहाँ हम एक विधि प्रस्तुत करते हैं जो सिंगल जीनोमिक लोसी के हिस्टोन संशोधनों की कल्पना करने की अनुमति देती है जिसमें सिंगल-सेल रिज़ॉल्यूशन फॉर्मलडिहाइड-फिक्स्ड पैराफिन-एम्बेडेड ऊतक अनुभागों में इन-सिटू हाइब्रिडाइजेशन और निकटता लिगेशन परीक्षणों के संयुक्त उपयोग के आधार पर होता है। हम दिखाते हैं कि MYH11 लोकस में हिस्टोन H3 (H3K4me2) के lysine 4 का dimethylation मानव और माउस ऊतक अनुभागों में चिकनी मांसपेशी कोशिका (SMC) वंश तक सीमित है और यह निशान एथेरोस्क्लेरोटिक घावों में फेनोटाइपिक रूप से मॉड्यूलेटेड SMC में भी बनी रहती है जो SMC मार्कर जीन की कोई पता लगाने योग्य अभिव्यक्ति नहीं दिखाती है। इस पद्धति का विकास और रोग में जटिल बहुकोशिकीय ऊतकों में एपिजेनेटिक तंत्र के अध्ययन में व्यापक अनुप्रयोगों के लिए वादा है।

2890952

यूकेरियोट्स में एनएनआर कोडों के उचित डिकोडिंग के लिए टीआरएनए, 5-मेथोक्सीकार्बोनील्मेथिल-2-थियोयूरिडाइन (एमसीएम(5) एस ((2) यू) में वेबल संशोधन की आवश्यकता होती है। 2-थियो समूह सी 3 -एंडो राइबोस फंक्किंग को काफी हद तक तय करके एमसीएम 5 एस 2 यू की संरचनात्मक कठोरता प्रदान करता है, स्थिर और सटीक कोडन-एंटीकोडन युग्मन सुनिश्चित करता है। हमने Saccharomyces cerevisiae में पांच जीन की पहचान की है, YIL008w (URM1), YHR111w (UBA4), YOR251c (TUM1), YNL119w (NCS2) और YGL211w (NCS6), जो mcm(5) s(2) U के 2-थियोलेशन के लिए आवश्यक हैं। एक इन विट्रो सल्फर ट्रांसफर प्रयोग से पता चला कि Tum1p ने Nfs1p के सिस्टीन डिसल्फ़राज़ को उत्तेजित किया और Nfs1p से पर्सल्फ़ाइड सल्फ़र्स को स्वीकार किया। यूआरएम1 एक यूबिक्विटिन-संबंधी संशोधक है, और यूबीए4 प्रोटीन यूरमाइलेशन में शामिल एक ई1-जैसा एंजाइम है। Urm1p के कार्बोक्सी-टर्मिनस को एक एसिले-एडेनिलेट (-COAMP) के रूप में सक्रिय किया गया था, फिर Uba4p द्वारा थिओकार्बोक्लाइट (-COSH) किया गया था। सक्रिय थायोकार्बोक्सालेट का उपयोग 2-थायोयूरिडिन के निर्माण के लिए बाद की प्रतिक्रियाओं में किया जा सकता है, जो Ncs2p/Ncs6p द्वारा मध्यस्थता की जाती है। हम सफलतापूर्वक पुनः संयोजक प्रोटीन का उपयोग कर 2-thiouridine गठन इन विट्रो का पुनर्गठन कर सकते हैं. इस अध्ययन से पता चला कि 2-थियोयूरिडिन गठन प्रोटीन उर्मिलाइलेशन के साथ एक मार्ग और रासायनिक प्रतिक्रियाओं को साझा करता है। यूकेरियोटिक 2-थियोयूरिडिन गठन का सल्फर-प्रवाह बैक्टीरियल सल्फर-रिले सिस्टम से अलग तंत्र है जो पर्सल्फाइड रसायन विज्ञान पर आधारित है।

2919030

क्यू/जेडएन सुपरऑक्साइड डिसमुटेज (एसओडी1) एक प्रचुर मात्रा में एंजाइम है जिसका अध्ययन एंटीऑक्सिडेंट रक्षा के नियामक के रूप में किया गया है। खमीर Saccharomyces cerevisiae का उपयोग करते हुए, हम रिपोर्ट करते हैं कि SOD1 ऑक्सीजन और ग्लूकोज से संकेतों को सांस को दबाने के लिए प्रेषित करता है। इस तंत्र में दो कैसिइन किनेज 1-गामा (CK1γ) समकक्षों, Yck1p और Yck2p के SOD1-मध्यस्थता वाले स्थिरीकरण शामिल हैं, जो श्वसन दमन के लिए आवश्यक हैं। SOD1 एक सी-टर्मिनल डिग्रेन को बांधता है जिसे हमने Yck1p/Yck2p में पहचाना है और सुपरऑक्साइड को पेरोक्साइड में परिवर्तित करने के लिए उत्प्रेरित करके किनाज़ स्थिरता को बढ़ावा देता है। सीके1γ की स्थिरता पर एसओडी1 के प्रभाव स्तनधारी एसओडी1 और सीके1γ और मानव कोशिका रेखा में भी देखे गए हैं। इसलिए, एक ही सर्किट में, ऑक्सीजन, ग्लूकोज और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन SOD1/CK1γ सिग्नलिंग के माध्यम से श्वसन को दबा सकते हैं। इसलिए हमारे डेटा से यह पता चल सकता है कि कितनी तेजी से प्रजनन करने वाली कोशिकाएं और कई कैंसर एरोबिक ग्लाइकोलिसिस के पक्ष में श्वास को ग्लूकोज-मध्यस्थता दमन कैसे करते हैं।

2931832

सक्रिय प्लेटलेट्स ट्यूमर कोशिकाओं के विकास, एंजियोजेनेसिस और आक्रमण को बढ़ावा देते हैं। प्लेटलेट गतिविधि प्लेटलेट मात्रा सूचकांक (पीवीआई) द्वारा अनुमानित की जा सकती है, जिसमें प्लेटलेट वितरण चौड़ाई (पीडीडब्ल्यू), प्लेटलेट वितरण चौड़ाई-से-प्लेटलेट गणना अनुपात (पीडीडब्ल्यू/ पी), और प्लेटलेट मात्रा-से-प्लेटलेट गणना अनुपात शामिल हैं। प्लेटलेट्स और प्लेटलेट से संबंधित मार्कर जैसे प्लेटलेट-टू-लिम्फोसाइट अनुपात स्तन कैंसर के रोगियों में महत्वपूर्ण पूर्वानुमान कारक पाए गए हैं। हालांकि, स्तन कैंसर में जीवित रहने की भविष्यवाणी करने के लिए पीवीआई की भूमिका अज्ञात है; इसलिए, हमने स्तन कैंसर के 275 रोगियों का यह पूर्वव्यापी विश्लेषण किया। पीवीआई की तुलना क्लिनिकोपैथोलॉजिकल चर के साथ की गई और कॉक्स आनुपातिक जोखिम मॉडल का उपयोग करके रोग-मुक्त अस्तित्व (डीएफएस) से जुड़े स्वतंत्र संकेतकों की पहचान करने के लिए मूल्यांकन किया गया। उम्र और HER2 स्थिति के साथ एक उच्च PDW/P का महत्वपूर्ण संबंध है। एकतरफा विश्लेषण से पता चला कि बढ़ी हुई PDW, MPV, और PDW/P के साथ-साथ ट्यूमर का आकार, परमाणु ग्रेड, और लिम्फ नोड की भागीदारी कम डीएफएस दरों के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़ी हुई थी (ट्यूमर का आकारः p<0.01; परमाणु ग्रेड, लिम्फ नोड की भागीदारी, PDW, MPV, और PDW/P: p<0.05) । बहु- चर विश्लेषण में, एक बड़े ट्यूमर का आकार और बढ़ी हुई PDW/ P DFS के लिए महत्वपूर्ण पूर्वानुमान कारक थे, जो क्रमशः 3. 24 (95% विश्वास अंतराल [CI]: 1. 24-8. 47) और 2. 99 (95% CI: 1. 18-7. 57) के खतरे के अनुपात के साथ थे (p<0. 05) । हमारा अध्ययन पहला है जो यह बताता है कि स्तन कैंसर के रोगियों में पीडीडब्ल्यू/पी की वृद्धि डीएफएस को काफी कम करती है। पीडीडब्ल्यू/पी को मापना सरल, अपेक्षाकृत सस्ता और लगभग सार्वभौमिक रूप से नियमित रक्त गणना का उपयोग करके उपलब्ध है; यह बेहतर जोखिम मूल्यांकन के लिए एक आकर्षक बायोमार्कर बनाता है।

2947124

लगातार वायरल संक्रमण के दौरान, पुरानी प्रतिरक्षा सक्रियण, नकारात्मक प्रतिरक्षा नियामक अभिव्यक्ति, एक उच्च इंटरफेरॉन हस्ताक्षर, और लिम्फोइड ऊतक विनाश रोग की प्रगति के साथ सहसंबंधित हैं। हमने यह प्रदर्शित किया कि आईएफएन-आई रिसेप्टर न्यूट्रलाइजिंग एंटीबॉडी का उपयोग करके टाइप I इंटरफेरॉन (आईएफएन-आई) सिग्नलिंग का अवरोध प्रतिरक्षा प्रणाली सक्रियता को कम करता है, नकारात्मक प्रतिरक्षा नियामक अणुओं की अभिव्यक्ति को कम करता है, और लिम्फोइड आर्किटेक्चर को पुनर्स्थापित करता है जो चूहे में लगातार लिम्फोसाइटिक कोरियोमेनिन्गितिस वायरस से संक्रमित होते हैं। आईएफएन- I का अवरोधन स्थायी वायरस संक्रमण की स्थापना से पहले और बाद में वायरस की बढ़ी हुई निकासी में परिणाम देता है और सीडी 4 टी कोशिका पर निर्भर होता है। इसलिए, हमने IFN-I सिग्नलिंग, प्रतिरक्षा सक्रियण, नकारात्मक प्रतिरक्षा नियामक अभिव्यक्ति, लिम्फोइड ऊतक विकृति और वायरस की दृढ़ता के बीच एक प्रत्यक्ष कारण संबंध का प्रदर्शन किया। हमारे परिणाम बताते हैं कि आईएफएन-आई को लक्षित करने वाले उपचार लगातार वायरल संक्रमणों को नियंत्रित करने में मदद कर सकते हैं।

2958458

जिस वातावरण में भ्रूण विकसित होता है, वह उसके अस्तित्व और दीर्घकालिक स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण है। सामान्य मानव भ्रूण वृद्धि के विनियमन में माँ, प्लेसेंटा और भ्रूण के बीच कई बहुदिशात्मक बातचीत शामिल होती है। मां पोषक तत्वों और ऑक्सीजन की आपूर्ति गर्भ में मांशय के माध्यम से करती है। भ्रूण मातृ चयापचय को विनियमित करने वाले हार्मोन के प्लेसेंटल उत्पादन के माध्यम से मातृ पोषक तत्वों के प्रावधान को प्रभावित करता है। मांशय मां और भ्रूण के बीच आदान-प्रदान की जगह है और आईजीएफ और ग्लूकोकोर्टिकोइड जैसे विकास-नियामक हार्मोन के उत्पादन और चयापचय के माध्यम से भ्रूण के विकास को नियंत्रित करता है। गर्भावस्था के आरंभ में पर्याप्त ट्रॉफब्लास्ट आक्रमण और गर्भाशयस्थ रक्त प्रवाह में वृद्धि गर्भाशय, प्लेसेंटा और भ्रूण के पर्याप्त विकास को सुनिश्चित करती है। प्लेसेंटा के विकास द्वारा, परिवहन प्रणालियों के सक्रियण द्वारा, और मातृ शरीर विज्ञान और यहां तक कि व्यवहार को प्रभावित करने के लिए प्लेसेंटा हार्मोन के उत्पादन द्वारा मातृ पोषक तत्वों के परिवहन को बढ़ाने के लिए प्लेसेंटा भ्रूण के अंतःस्रावी संकेतों का जवाब दे सकती है। भ्रूण के खराब विकास के अल्पकालिक और दीर्घकालिक दोनों ही परिणाम होते हैं, मृत्यु दर और रोगाणुता में वृद्धि के रूप में। भ्रूण के विकास के अंतःस्रावी विनियमन में माँ, प्लेसेंटा और भ्रूण के बीच बातचीत शामिल होती है, और ये प्रभाव दीर्घकालिक शारीरिक विज्ञान को प्रोग्राम कर सकते हैं।

2973910

कार्डियक फाइब्रोसिस, माइक्रोवास्कुलर की कम सीमा और सामान्य मायोकार्डियल संरचनाओं के विघटन के साथ जुड़ा हुआ है, जो एक्सट्रासेल्युलर मैट्रिक्स के अत्यधिक जमाव से उत्पन्न होता है, जो फाइब्रोब्लास्ट की भर्ती द्वारा मध्यस्थता करता है। इन फाइब्रोब्लास्टों का स्रोत स्पष्ट नहीं है और विशिष्ट एंटी- फाइब्रोटिक थेरेपी वर्तमान में उपलब्ध नहीं हैं। यहाँ हम दिखाते हैं कि हृदय फाइब्रोसिस एंडोथेलियल कोशिकाओं से उत्पन्न फाइब्रोब्लास्ट के उद्भव के साथ जुड़ा हुआ है, जो भ्रूण हृदय में एट्रीओवेन्ट्रिकुलर कुशन के गठन के दौरान होने वाली घटनाओं के समान एंडोथेलियल-मेसेन्किमल संक्रमण (एंडएमटी) का सुझाव देता है। परिवर्तनकारी वृद्धि कारक-β1 (TGF-β1) ने एंडोथेलियल कोशिकाओं को EndMT से गुजरने के लिए प्रेरित किया, जबकि हड्डी मॉर्फोजेनिक प्रोटीन 7 (BMP-7) ने एंडोथेलियल फेनोटाइप को संरक्षित किया। मानव बीएमपी- 7 (rhBMP-7) के प्रणालीगत प्रशासन ने महत्वपूर्ण रूप से एंडएमटी और हृदय फाइब्रोसिस की प्रगति को दबाव अधिभार और पुरानी एलोग्राफ्ट अस्वीकृति के माउस मॉडल में रोक दिया। हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि एंडएमटी हृदय फाइब्रोसिस की प्रगति में योगदान देता है और आरएचबीएमपी -7 का उपयोग एंडएमटी को रोकने और फाइब्रोसिस से जुड़े पुरानी हृदय रोग की प्रगति में हस्तक्षेप करने के लिए किया जा सकता है।

2988714

स्थानीय अनुवाद सेमाफोरिन3ए (सेमा3ए) और अन्य मार्गदर्शन संकेतों के लिए अक्षीय प्रतिक्रियाओं का मध्यस्थता करता है। हालांकि, एक्सोनल प्रोटिओम का केवल एक उपसमूह स्थानीय रूप से संश्लेषित होता है, जबकि अधिकांश प्रोटीन सोमा से तस्करी किए जाते हैं। केवल विशिष्ट प्रोटीनों का स्थानीय रूप से संश्लेषण क्यों किया जाता है इसका कारण अज्ञात है। यहाँ हम दिखाते हैं कि स्थानीय प्रोटीन संश्लेषण और अपघटन वृद्धि शंकुओं में जुड़े हुए घटनाएं हैं। हमने पाया कि विकास शंकु उच्च स्तर के सर्वव्यापीकरण का प्रदर्शन करते हैं और स्थानीय सिग्नलिंग मार्ग सेमे 3 ए-प्रेरित विकास शंकु पतन के मध्यस्थता करने वाले रोएए के सर्वव्यापीकरण और क्षरण को ट्रिगर करते हैं। सेमा3ए- प्रेरित वृद्धि शंकु पतन के लिए प्रोटीन- संश्लेषण आवश्यकता को हटाने के लिए RhoA क्षरण का निषेध पर्याप्त है। RhoA के अतिरिक्त, हम पाते हैं कि स्थानीय रूप से अनुवादित प्रोटीन विकास शंकुओं में यूबिक्विटिन-प्रोटिएसोम प्रणाली के मुख्य लक्ष्य हैं। इस प्रकार, स्थानीय प्रोटीन अपघटन विकास शंकु की एक प्रमुख विशेषता है और विकास शंकु प्रतिक्रियाओं को बनाए रखने के लिए आवश्यक प्रोटीन को फिर से भरने के लिए स्थानीय अनुवाद की आवश्यकता पैदा करता है।

3033830

आरएनएज़ पी और एमआरपी क्रमशः टीआरएनए और आरआरएनए प्रसंस्करण में शामिल रिबोन्यूक्लियोप्रोटीन कॉम्प्लेक्स हैं। इन दो एंजाइमों की आरएनए उप-इकाइयां संरचनात्मक रूप से एक-दूसरे से संबंधित हैं और एंजाइमेटिक प्रतिक्रिया में एक आवश्यक भूमिका निभाती हैं। दोनों आरएनए में एक अत्यधिक संरक्षित हेलिकल क्षेत्र, पी4 होता है, जो उत्प्रेरक प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण है। हमने यूकेरियोटिक जीवों के उपलब्ध जीनोमिक अनुक्रमों का कम्प्यूटेशनल विश्लेषण करने के लिए संरक्षित तत्वों पर आधारित एक जैव सूचना विज्ञान दृष्टिकोण का उपयोग किया है और बड़ी संख्या में उपन्यास परमाणु आरएनएस पी और एमआरपी आरएनए जीन की पहचान की है। उदाहरण के लिए एमआरपी आरएनए के लिए, यह जांच ज्ञात अनुक्रमों की संख्या को तीन गुना बढ़ा देती है। हम कई पूर्वानुमानित आरएनए के माध्यमिक संरचना मॉडल प्रस्तुत करते हैं। यद्यपि सभी अनुक्रम पी और एमआरपी आरएनए की सर्वसम्मति माध्यमिक संरचना में तह करने में सक्षम हैं, आकार में एक हड़ताली भिन्नता देखी जाती है, जो 160 एनटी के नोसेमा लोकोस्टे एमआरपी आरएनए से लेकर बहुत बड़े आरएनए तक होती है, जैसे। प्लास्मोडियम नॉलेजिस पी आरएनए 696 एनटी पी और एमआरपी आरएनए जीन कुछ प्रोटिस्टों में एक साथ दिखाई देते हैं, जो इन आरएनए के घनिष्ठ विकासवादी संबंध पर जोर देते हैं।

3038933

मानक विषाक्तता विकास सिद्धांत मानता है कि विषाक्तता कारक बनाए रखे जाते हैं क्योंकि वे परजीवी शोषण में सहायता करते हैं, मेजबान के भीतर वृद्धि और/या मेजबान के बीच संचरण बढ़ाते हैं। अध्ययनों की बढ़ती संख्या अब यह प्रदर्शित करती है कि कई अवसरवादी रोगजनकों (ओपी) इन धारणाओं के अनुरूप नहीं हैं, इसके बजाय गैर-परजीवी संदर्भों में लाभ के कारण विषाक्तता कारक बनाए रखे जाते हैं। यहां हम ओपी के संदर्भ में विषाक्तता विकास सिद्धांत की समीक्षा करते हैं और फोकल विषाक्तता साइट के बाहर के वातावरण को शामिल करने के महत्व पर प्रकाश डालते हैं। हम यह दर्शाते हैं कि विषाक्तता चयन इन बाहरी और फोकल सेटिंग्स के बीच सहसंबंधों द्वारा सीमित है और सामान्यवादी रणनीतियों और फेनोटाइपिक प्लास्टिसिटी पर ध्यान देने के साथ प्रमुख पर्यावरणीय सहसंबंधों के ड्राइवरों को इंगित करता है। हम ओपी की पूर्ण समझ के लिए प्रमुख सैद्धांतिक और अनुभवजन्य चुनौतियों का सारांश देते हुए समाप्त करते हैं।

3052213

मोटापे और चयापचय संबंधी रोगों की बढ़ती महामारी एडिपोसाइट जीव विज्ञान की बेहतर समझ की मांग करती है। एडिपोसाइट्स में प्रतिलेखन का विनियमन विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह कई चिकित्सीय दृष्टिकोणों के लिए एक लक्ष्य है। ट्रांसक्रिप्शन परिणाम हिस्टोन संशोधन और ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर बाध्यकारी दोनों से प्रभावित होते हैं। यद्यपि कई महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारकों की उपजनुकीय अवस्थाओं और बाध्यकारी स्थलों को चूहे की 3T3-L1 कोशिका रेखा में प्रोफाइल किया गया है, ऐसे डेटा मानव एडिपोसाइट्स में अनुपस्थित हैं। इस अध्ययन में, हमने मानव एडिपोसाइट्स में मेसेंकिमल स्टेम सेल्स से प्राप्त एच3के56 एसिटिलेशन साइटों की पहचान की। H3K56 CBP और p300 द्वारा एसिटिलेटेड है, और SIRT1 द्वारा डीएसिटिलेटेड है, ये सभी प्रोटीन मधुमेह और इंसुलिन सिग्नलिंग में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। हमने पाया कि जबकि लगभग आधे जीनोम में एच3के56 एसिटिलेशन के संकेत दिखाई देते हैं, एच3के56 एसिटिलेशन का उच्चतम स्तर एडिपोकिन सिग्नलिंग और टाइप II मधुमेह मार्गों में प्रतिलेखन कारकों और प्रोटीन से जुड़ा हुआ है। ट्रांसक्रिप्शन कारकों की खोज करने के लिए जो एसिटाइल ट्रांसफेरैस और डीएसीटीलाज़ को एच3के56 एसिटिलेशन के स्थानों पर भर्ती करते हैं, हमने एच3के56 एसिटिलेटेड क्षेत्रों के पास डीएनए अनुक्रमों का विश्लेषण किया और पाया कि ई 2 एफ मान्यता अनुक्रम समृद्ध था। क्रोमेटिन इम्यूनोप्रेसिपीटेशन के बाद उच्च-प्रवाह अनुक्रमण का उपयोग करते हुए, हमने पुष्टि की कि E2F4 द्वारा बाध्य जीन, साथ ही HSF-1 और C/EBPα द्वारा, H3K56 एसिटिलेशन के अपेक्षित स्तरों से अधिक हैं, और यह कि ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर बाइंडिंग साइट्स और एसिटिलेशन साइट्स अक्सर आसन्न हैं लेकिन शायद ही कभी ओवरलैप होते हैं। हमने 3T3-L1 और मानव एडिपोसाइट्स में सी/ईबीपीए के बाध्य लक्ष्यों के बीच एक महत्वपूर्ण अंतर की भी खोज की, जो प्रजाति-विशिष्ट एपिजेनेटिक और ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर बाध्यकारी साइट मानचित्रों के निर्माण की आवश्यकता को उजागर करता है। यह मानव एडिपोसाइट्स में एच3के56 एसिटिलेशन, ई2एफ4, सी/ईबीपीए और एचएसएफ-1 बाध्यकारी का पहला जीनोम-व्यापी प्रोफाइल है, और एडिपोसाइट ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन को बेहतर ढंग से समझने के लिए एक महत्वपूर्ण संसाधन के रूप में कार्य करेगा।

3052642

सर्कुलर आरएनए प्रतिलेखों की पहचान पहली बार 1990 के दशक की शुरुआत में की गई थी, लेकिन इन प्रजातियों का ज्ञान सीमित रहा है, क्योंकि आरएनए विश्लेषण के पारंपरिक तरीकों के माध्यम से उनका अध्ययन मुश्किल रहा है। अब, जैव रासायनिक संवर्धन रणनीतियों और गहरी अनुक्रमण के साथ संयुक्त उपन्यास जैव सूचनात्मक दृष्टिकोणों ने परिपत्र आरएनए प्रजातियों के व्यापक अध्ययन की अनुमति दी है। हाल के अध्ययनों से स्तनधारियों की कोशिकाओं में हजारों अंतःजनित परिपत्र आरएनए का पता चला है, जिनमें से कुछ अत्यधिक प्रचुर मात्रा में हैं और विकासवादी रूप से संरक्षित हैं। इस बात के प्रमाण उभर रहे हैं कि कुछ सर्क आरएनए माइक्रोआरएनए (मीआरएनए) के कार्य को नियंत्रित कर सकते हैं, और प्रतिलेखन नियंत्रण में भूमिकाओं का भी सुझाव दिया गया है। इसलिए, गैर-कोडिंग आरएनए के इस वर्ग के अध्ययन का चिकित्सीय और अनुसंधान अनुप्रयोगों के लिए संभावित प्रभाव है। हमारा मानना है कि इस क्षेत्र के लिए भविष्य की प्रमुख चुनौती इन असामान्य अणुओं के विनियमन और कार्य को समझना होगा।

3056682

अस्थिर एंजिन हृदय रोग का एक महत्वपूर्ण चरण है जिसमें व्यापक रूप से भिन्न लक्षण और पूर्वानुमान होते हैं। एक दशक पहले, नैदानिक लक्षणों के आधार पर अस्थिर एंजाइना का वर्गीकरण शुरू किया गया था। इस प्रणाली को बाद में पूर्वानुमान के साथ सहसंबंधित होने के लिए संभावित नैदानिक अध्ययनों द्वारा मान्य किया गया था और इसे एंजियोग्राफिक और हिस्टोलॉजिकल निष्कर्षों से जोड़ा गया था। इसका उपयोग कई बड़े नैदानिक परीक्षणों में रोगियों को वर्गीकृत करने के लिए किया गया है। हाल के वर्षों में, अस्थिर एंजाइना में प्लेटलेट सक्रियण और सूजन की रोग-शारीरिक भूमिकाओं को स्पष्ट किया गया है। बाद में, मायोकार्डियल चोट के सुधार मार्कर, तीव्र चरण प्रोटीन, और हेमोस्टैटिक मार्कर जो नैदानिक परिणामों के साथ जुड़े हो सकते हैं की पहचान की गई है। विशेष रूप से, हृदय-विशिष्ट ट्रोपोनिन टी और ट्रोपोनिन I को आराम में एंजाइना वाले रोगियों में प्रारंभिक जोखिम के सर्वोत्तम भविष्यवक्ताओं का प्रतिनिधित्व करने के लिए दिखाया गया है। तदनुसार, यह सुझाव दिया जाता है कि अस्थिर एंजाइना रोगियों के एक बड़े समूह को उप-वर्गीकृत करके मूल वर्गीकरण का विस्तार किया जाए, अर्थात, पिछले 48 घंटों के भीतर एंजाइना के साथ आराम करने वाले (कक्षा III बी), ट्रॉपोनिन-पॉजिटिव (टी) और ट्रॉपोनिन-नेगेटिव (टी) रोगियों में। मृत्यु और मायोकार्डियल इन्फार्क्शन के लिए 30 दिनों का जोखिम वर्ग IIIB-T (pos) में 20% तक माना जाता है, लेकिन वर्ग IIIB-T (neg) में < 2% है। प्रारंभिक परिणाम बताते हैं कि ट्रॉपोनिन्स थ्रोम्बस गठन के लिए सरोगेट मार्कर के रूप में कार्य कर सकते हैं और ग्लाइकोप्रोटीन IIb/ IIIa विरोधी या कम आणविक भार वाले हेपरिन के साथ प्रभावी रूप से चिकित्सा का मार्गदर्शन कर सकते हैं। ये अवलोकन इन मार्करों के माप को नैदानिक वर्गीकरण में जोड़ने के लिए अतिरिक्त प्रोत्साहन प्रदान करते हैं और इन उच्च जोखिम वाले रोगियों के उपचार की एक नई अवधारणा का प्रतिनिधित्व करते हैं।

3067015

पृष्ठभूमि उच्च रक्तचाप के लिए शराब एक सामान्य और संशोधित जोखिम कारक बताया गया है। हालांकि, अवलोकन संबंधी अध्ययन अन्य व्यवहारिक और सामाजिक जनसांख्यिकीय कारकों से भ्रमित होते हैं, जबकि नैदानिक परीक्षणों को लागू करना मुश्किल होता है और अनुवर्ती समय सीमित होता है। अल्डेहाइड डिहाइड्रोजनेज 2 (एएलडीएच2) में एक सामान्य बहुरूपता का उपयोग करके अल्कोहल की खपत को मापने के लिए एक सरोगेट के रूप में मेंंडेलियन यादृच्छिककरण इस संघ की प्रकृति पर मजबूत सबूत प्रदान कर सकता है। ALDH2 अल्कोहल चयापचय में शामिल एक प्रमुख एंजाइम को एन्कोड करता है। शून्य प्रकार के लिए समविशिष्ट व्यक्ति (* 2 * 2) शराब पीने पर प्रतिकूल लक्षण का अनुभव करते हैं और फलस्वरूप जंगली प्रकार के समविशिष्ट (* 1 * 1) या विषमविशिष्ट की तुलना में काफी कम शराब पीते हैं। हम यह परिकल्पना करते हैं कि यह बहुरूपता शराब पीने के व्यवहार को प्रभावित करके उच्च रक्तचाप के जोखिम को प्रभावित कर सकती है। हमने रक्तचाप (पांच अध्ययन, n = 7, 658) और उच्च रक्तचाप (तीन अध्ययन, n = 4, 219) के साथ ALDH2 जीनोटाइप के निश्चित प्रभाव मेटा-विश्लेषण का संचालन किया। पुरुषों में, हमने उच्च रक्तचाप के लिए 2.42 (95% विश्वास अंतराल [सीआई] 1. 66-3.55, पी = 4. 8 x 10 ((-6)) का एक समग्र बाधा अनुपात प्राप्त किया * 1 * 1 की तुलना * 2 * 2 समलघुजनों के साथ और 1. 72 (95% आईसीआई 1. 17-2.52, पी = 0. 006) की बाधा अनुपात की तुलना * 2 * 2 समलघुजनों के साथ। सिस्टोलिक रक्तचाप * 1 * 1 समलस्र्पन्थी के बीच * 2 * 2 समलस्र्पन्थी की तुलना में * 1 * 1 में 7. 44 mmHg (95% आईसीआई 5. 39- 9. 49, पी = 1. 1 x 10- 12) अधिक था, और * 2 * 2 समलस्र्पन्थी की तुलना में हेटरोज़िगोट्स के बीच 4. 24 mmHg (95% आईसीआई 2. 18- 6. 31, पी = 0. 00005) अधिक था। निष्कर्ष ये निष्कर्ष इस परिकल्पना का समर्थन करते हैं कि शराब का सेवन रक्तचाप और उच्च रक्तचाप के जोखिम पर एक स्पष्ट प्रभाव डालता है।